编辑: glay 2019-11-25
公示内容 项目名称 炎症及相关疾病治疗的新靶点和新策略研究 提名单位 教育部 提名单位意见: 我单位认真审阅了该项目提名书及附件材料,确认全部材料真实有效,相关栏 目均符合国家科学技术奖励工作办公室的填写要求.

徐强教授团队完成的 炎症及相关疾病治疗的新靶点和新策略研究 项目,聚 焦炎症及相关疾病, 开展发现新药物靶标等的基础研究, 该项目从发现小分子化合物 的独特药理活性出发, 挖掘其独特性背后的生物分子事件, 阐明其在疾病发生发展过 程中的新颖作用, 发现并确立可供药物作用的新表型和新靶点, 从而为炎症相关疾病 的治疗提供新策略. 该项目获得国家自然科学基金重点项目、重大研究计划及国家重大新药创制专 项的资助.八篇代表性研究论文均在国内完成,SCI他引392次,单篇最高引用117 次,被Nat Immunol,Nat Rev Rheumatol, Nat Rev Gastro Hepatol, J Allergy Clin Immunol等著名刊物引用,获得众多国际著名专家的广泛好评.获得9项中国 发明专利授权,其中2项实现了技术转让,1项获得新药临床试验批件,正在进行II 期临床试验.相关成果先后两次获教育部自然科学一等奖(2011,2018) ,完成人 员排序合理.该工作兼具创新性、系统性和鲜明特色,为药学及相关领域的学科发 展、人才培养、新药发现研究和药物临床应用做出了实质性贡献. 提名该项目为国家自然科学奖 二 等奖. 项目简介: 炎症是多种急、慢性疾病的共性病理机制,新的抗炎切入点或药物靶点的发 现是该领域的重要科学问题.有别于常规的从疾病病理机制和功能生物分子出发的 靶标发现思路,本项目从发现小分子化合物的独特药理活性出发,挖掘其独特性背 后的生物分子事件,阐明其在疾病发生发展过程中的新颖作用,发现可供药物作用 的新表型和新靶点,为炎症相关疾病的治疗提供新策略.主要成果如下: 1. 发现了能干预炎症多个关键环节的系列小分子化合物,挖掘并揭示了其中 蕴含的新作用特点. 发现了能选择性影响 T 细胞和巨噬细胞一些特定活性的中药和系列小分子化合 物,包括:选择性抑制活化 T 细胞的土茯苓等中药提取物、有效部位和成分;

选择 性诱导活化 T 细胞凋亡的 Astilbin 等10 余个化合物;

抑制 NLRP3 炎症小体组装的 穿心莲内酯等

5 个化合物;

诱导 IL-10 提前产生的 Astilbin;

选择性抑制 STAT1 活 化的 Fusaruside 等.借助这些化合物的独特药理活性,发现了可供调控的多个炎 症环节,为挖掘其中的表型特点并寻找新型潜在药物靶点奠定了基础. 2. 基于小分子化合物的独特药理活性,揭示了细胞中的新分子事件,发现新 型抗炎药物靶点和潜在药物靶点. 基于前述 Fusaruside 的作用,发现了磷酸酶 SHP2 的非磷酸酶样功能;

基于抗 肿瘤药物索拉非尼对免疫系统的副作用发现了其在 T 细胞上作用的功能分子 Lck;

基于姜黄素的活性发现了其靶蛋白 PRL-3,确证 PRL-3 是肿瘤转移的关键分子;

基于1.1 类新药艾拉莫德改善关节炎的活性特点发现了其在滑膜成纤维细胞上的靶蛋 白Act1,确证了 Act1 的药物靶标属性,这一发现不仅助推了该新药进入亚太及中 国风湿病治疗指南和国家医保目录,极大地促进了其临床应用,而且可指导进一步 的新药研发. 3. 基于发现的抗炎环节或潜在药物靶点,确证了多种化合物对炎症及相关疾 病的治疗作用,实施了肿瘤的新型抗炎治疗. 土茯苓总苷和 Astilbin 对于类风湿性关节炎具有良好的治疗活性,土茯苓总 苷片获得了临床试验批件.基于炎性微环境在肿瘤发生发展中的重要作用,证实穿 心莲内酯可诱导线粒体自噬抑制 NLRP3 炎症小体组装活化,减轻结肠炎并抑制结肠 癌的发生,促成了穿心莲内酯制剂喜炎平注射液被江苏省人民医院等用于晚期结肠 癌的新型抗炎治疗. 八篇代表性论文均在国内完成,包括 J Allergy Clin Immunol,Leukemia, Autophagy,J Immunol 等该领域的国际著名期刊,SCI 他引

392 次,单篇最高他引

117 次,被Nat Immunol,Nat Rev Rheumatol, Nat Rev Gastro Hepatol,J Allergy Clin Immunol 等著名刊物引用,获得多位国际著名专家的高度评价.获得

9 项中国发明专利授权,其中

2 项实现了技术转让,1 项获得新药临床试验批件. 完成人徐强获国家杰青及长江学者特聘教授,孙洋和吴兴新获国家优青.该工作兼 具创新性、系统性和鲜明特色,为药学及相关领域的学科发展、人才培养、新药发 现研究和药物临床应用做出了实质性贡献. 客观评价: 该项目

8 篇代表论文均在国内完成,SCI 他引

392 次,单篇最高他引

117 次,被Nat Immunol,Nat Rev Rheumatol, Nat Rev Gastro Hepatol, Nat Rev Urol, Chem Rev, Trends Immunol, J Allergy Clin Immunol, Cancer Cell, J Clin Invest, Blood 等IF>

10 的刊物他引

24 次;

被Cancer Res, Clin Cancer Res, Oncogene, Immunol Rev, J Med Chem 等IF=5-10 的刊物他引

51 次.项目研究成果对于寻找治 疗炎症及相关疾病的新型药物具有重要意义, 得到了国际同行的高度关注和好评. 该 项目研究工作曾获得

9 项中国发明专利授权,其中

2 项实现了技术转让,1 项获得新 药临床实验批件.兹围绕科学发现点及其代表作举要如下: 1. 发现了能干预炎症多个关键环节的系列化合物,挖掘并展示了其中蕴含的新 作用特点: 代表性论文

1 和2报道了中药土茯苓提取物及单体成分 Astilbin 可促进内源性 抗炎细胞因子 IL-10 的提前产生而发挥抗炎作用,两篇论文被 SCI 他引

100 次.加 拿大健康与基因组学研究会主席、著名微生物学家 Robert Hancock 教授、贝勒医学 院著名免疫学家 Javier Chinen 教授都在综述中评述道:Astilbin 通过促进内源性 的抑炎因子 IL-10 的提前发生实现抗炎,是一种全新的免疫调节策略(代表引文 1, 附件 9;

代表引文 2,附件 10) .代表论文

3 研究了通过抑制 NLRP3 炎症小体实现抗 炎的新策略.以色列科学家 E Elinav 以及意大利科学家 Matteo Fornai 在综述中指 出通过抑制 NLRP3 炎症小体活化是结肠炎治疗的重要途径(其他引文 10,附件 17;

其他引文 11,附件 18) . 2. 基于小分子化合物的独特药理活性,揭示了细胞中的新分子事件,发现新型 抗炎药物靶点和潜在药物靶点: 基于小分子化合物 Fusaruside 选择性抑制 STAT1 活化的独特药理活性,发现了 磷酸酶 SHP2 的非磷酸酶样活性 (代表论文 4) . J Clin Invest 副主编 Thomas Decker 教授综述了 STAT 家族在炎症中的重要作用,指出通过小分子诱发的 SHP2 的新作用 方式丰富了 STAT1 信号的调控途径 (其他引文 12,附件 19).美国匹兹堡大学肿瘤 ........

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