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485 中国肿瘤生物治疗杂志, 2019, 26(5) 免疫检查点抑制剂(immune-checkpoint in- hibitors, ICIs) 是一类针对 PD-

1、 PD-L

1、 CTLA-4 的 人源化单克隆抗体药物, 现已应用于多种晚期肿瘤 的治疗, 如恶性黑色素瘤[1] 、 非小细胞肺癌 (NSCLC) [2] 、 大肠 癌[3] 、 肾细胞癌 (RCC) [4] 、 头颈部鳞癌 (head and neck squamous cell carcinomas, HNSCC) [5] 和尿路上皮癌[6-7] 等.其在临床的成功应用完全颠覆了传统肿瘤 治疗的观念, 从原来的依靠外界方式杀死肿瘤, 转变 为通过活化自身免疫系统对抗肿瘤.但是ICIs的效 应模式不同于经典的化疗和靶向药物, 存在长期反 应、 延迟反应、 假性进展 (pseudoprogression) 和暴 发性进展 (hyper-progressive disease, HPD) [8] 等多 种临床现象.HPD 是当前肿瘤免疫检查点治疗面临 的新挑战, 本文重点阐述 HPD 的最新研究进展, 以及 未来研究方向.

1 HPD的发现历程 在2016年ESMO年会上, JIHENE等在壁报上发表 了一篇PD-1/PD-L1抑制剂治疗89例晚期NSCLC的单 中心回顾性研究, 显示

20 例患者在接受治疗后出现 了进展, 其中

9 例在第一次评估时即发生快速进展, 进展速率超过50%;

在这9例患者中, 只有1例在之后 的随访中出现肿瘤回缩, 另外

8 例被作者定义为 超 进展 , HPD 第一次走进人们的视野.2017 年, CHAM- PIAT 等[9] 报道:

131 例接受 PD-1/PD-L1 ICIs 治疗的 肿瘤患者中有

12 例患者 (9.1%) 发生 HPD, 且年龄>

65 岁的患者更容易发生HPD, 发生率高达19%;

该研究同 时指出, 发生 HPD 的患者不仅限于 NSCLC, 在20 个不 同瘤种的患者均观察到 HPD 的发生;

更值得注意的 是, 另有

18 名患者因为在第一次评效之前就出现了 明显的临床进展, 而并未纳入统计, 因此实际上发生 HPD 的比例可能远高于 9.1%.2017 年3月, KATO 等[8] 报道, 155例肿瘤患者接受PD-1/PD-L1 ICIs治疗后, 其中

6 例患者 (3.8%) 发生 HPD, 并且首次指出 MDM-2/ MDM-4 基因扩增和 EGFR 基因突变可能是与 HPD 发生 相关的潜在分子机制.随后, 研究者[10] 发现头颈部 鳞癌应用抗PD-1/PD-L1抗体导致HPD的发生率高达 29%;

HPD 更常见于诊断时已有淋巴结转移的患者, HPD与确诊时的T、 N分期或肿瘤负荷无关.另一项应 用PD-1/PD-L1 ICIs 治疗 NSCLC 的研究[11] 结果显示, 发生 HPD 的患者 OS 仅为 3.4 个月, 且HPD 的发生与基 线转移灶的数量大于2个有关;

相比于化疗, HPD的发 生在使用PD-1/PD-L1抑制剂后更为常见.综上, HPD 的发生不限于任何一种特定的肿瘤类型, 在不同瘤 种的发生率也不尽相同: NSCLC 患者 HPD 的发生率为 8%~21%[8,11-12] , 恶性黑色素瘤患者 HPD 的发生率为 9%[9] , HNSCC患者HPD的发生率高达29%[10] .

2 HPD的定义及鉴别 HPD是疾病进展的一种模式, 是肿瘤反常的加速 生长.尽管欧洲药品管理局 (European Medicines Agency, EMA) 近期将 NSCLC 患者可能在用药后发生 HPD的警示写入了nivolumab (PD-1单抗) 的产品说明 书,但是迄今为止 , 权威肿瘤临床实践指南 NCCN (The National Comprehensive Cancer Network) 中尚未对 HPD 的概念作出确切定义.在2019 年的美 国癌症研究协会年会 (American Association for Cancer Research Annual Meeting) 上, 一组专家集 中讨论了 HPD 的概念、 潜在机制及处理方法, 但目前 尚未发布共识.CHAMPIAT 等[9] 将HPD 定义为 ICIs 治疗后首次评估时肿瘤生长速率(tumor growth rate, TGR) 增加至或大于治疗前的