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2 倍 (例如治疗前 肿瘤每月生长 20%, 治疗后每个月生长≥40%) .2018 年11 月, 由FERRARA 和LAHMAR 等[11] 共同完成的迄今 样本量最大的一项以 HPD 为研究目的的多中心回顾 性临床研究, 其结果发表于 JAMA Oncology, 该研究 纳入了406例接受PD-1/PD-L1 ICIs治疗的NSCLC患者, 观察到HPD发生率为13.8% (56/406) , 并将HPD定 义为 ICIs 治疗后首次评价疗效时 TGR 比治疗前增加 >

50% (ΔTGR>

50%) , 例如治疗前肿瘤每个月生长20%, 治疗后每个月生长>

70%, 比CHAMPIAT 等[9] 定义的诊 断标准更为严格.尽管目前的评价标准尚未统一, 但是一致认为 定量 TGR 是区分肿瘤自然病程进展 与ICIs治疗所致肿瘤HPD的最重要指标[9-10,12] . 除与肿瘤自身进展相鉴别外, HPD的诊断还应排 除假性进展.前文提及的

406 例ICIs 治疗 NSCLC 临 床研究当中,

62 例被诊断为 HPD 的患者, 其中的

6 例 后来被确诊为假性进展.假性进展是免疫检查点治 疗特有的现象, 意指ICIs治疗初期, 影像学显示病灶 增大, 按传统疗效评价标准RECIST判定为进展, 之后 又出现肿瘤缩小的现象, 这种 先增后减 的模式称 之为假性进展.此现象最初在黑色素瘤的ICIs试验 中被发现, 此后随着随访时间的延长、 使用ICIs患者 数量的增加以及 ICIs 在更多癌种治疗中的应用, 假 性进展逐渐真正被人们所认知.综合文献[13-18] 报道, ICIs 治疗人群中假性进展的发生率为 1%~19%.目前, 关于假性进展的成因并不明确, 主流解释为免疫 细胞浸润到肿瘤病灶内引起肿瘤边缘模糊甚至是体 积增大.也有学者将此归因于 ICIs 治疗的延迟效 应, 即ICIs早期很可能无法控制瘤体生长, 但一旦招 募到足够量的 T 细胞, 其效力即得到全面发挥, 且疗 效持久. ・ ・

486 夏晓芳, 等.肿瘤免疫检查点治疗中的疾病暴发性进展及其应对策略 目前还没有明确的鉴别 HPD 与假性进展的临床 评价标准, 多数鉴别方法都是基于临床经验.例如, 假性进展不伴有症状加重或体能下降, HPD则有明显 伴随症状;

假性进展多为所有病灶同时进展, HPD 多 为单个或几个病灶发生进展;

假性进展多无新发转 移灶, 如果出现新发转移病灶, 基本可以认定是真正 的病情进展.病理活检可见大量免疫细胞浸润肿瘤 组织, 是确定假性进展最为可信的证据.近期发布 在JAMA Oncology 的研究[19] 提示, ctDNA 动态变化谱 有助于识别患者为真性还是假性进展.

3 HPD的相关因素 当前研究表明, 接受抗 PD-1 或抗 PD-L1 单药治 疗的患者在HPD的发生率方面没有显著差异, 目前尚 未有抗 CTLA-4 单药治疗导致 HPD 发生的报道[8] .不 同研究发现, HPD可能的相关因素有年龄 (>

65岁) 、 基 线转移灶的数量 (>

2) 或原位肿瘤的复发、 MDM-2/ MDM-4 基因扩增和 EGFR 基因突变等.由于这些相关 因素是在不同研究中发现的, 且不同研究可能存在 偏差, 还没有一项研究同时观测所有可能的相关因 素, 因此需要更多的研究明确HPD的高危因素.目前 较为确定的 HPD 无关因素有肿瘤 PD-L1 表达水平、 血 淋巴细胞、 血清白蛋白、 纤维蛋白原或乳酸脱氢酶水 平、 先前接受治疗的次数和治疗类型等[20] .

4 HPD发生的原因 4.1 原发性ICIs耐药 有研究提出, 原发性 ICIs 耐药是导致 HPD 的原 因之一, 但是尚未被证实[21] .ICIs 的功效仅限于部 分患者, 即使在被认为是 ICIs 治疗最为成功的........