DOC《此论文已发表于《食品与药品》2018年第2期》

RCZ-8M溶出试验仪(天津天大天发);

Agilent

1260 高效液相色谱仪(美国安捷伦公司);

pHS-3F型pH计(雷磁-上海仪电);

SHY-2A恒温水浴振荡器(上海世平实验设备公司). 1.2 试药 盐酸地芬尼多原料药(湖南千金湘江药业,批号151010,含量100.0 %);

市场抽检盐酸地芬尼多片国产仿制药3批(规格25 mg/片,均为糖衣片,A、B、C 3家企业生产);

盐酸地芬尼多片原研药(日本新药工业株式会社,规格25mg/片,批号381601);

盐酸地芬尼多对照品(中国食品药品检定研究院,批号10084-201303,含量99.6 %);

盐酸,乙酸,三乙胺(分析纯,国药集团);

乙酸钠,磷酸二氢钾,氢氧化钠(分析纯,天津光复);

甲醇为色谱纯,水为超纯水. 方法与结果 2.1 盐酸地芬尼多溶解度曲线的测定 2.1.1 不同pH介质的配制 考察盐酸地芬尼多原料药在pH 1.2,pH 2.0,pH 3.0,pH 4.0,pH 5.5,pH 6.0,pH 6.8,pH 8.0和水9种不同介质中的溶解度,不同pH值介质参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》[4](以下简称指导原则)配制,实测各介质的pH值为±0.1左右,水的pH值为5.8. 2.1.2 溶解度曲线的测定 精密称取盐酸地芬尼多原料药约2.0 g,置入250 ml锥形瓶,加入上述9种不同pH介质100 ml,密塞,置37±0.5 ℃恒温水浴振荡器中振摇24 h,静置,取上清滤过,续滤液稀释后按2.2项方法测定,计算盐酸地芬尼多在不同pH介质中的溶解度S(mg/ml),结果见图1.结果表明,盐酸地芬尼多在各pH介质中均能较好地溶解,均达到漏槽条件,在pH 4.0介质中溶解度最高,为25.4 mg/ml.由于其pKa=9.5,呈弱碱性,当介质pH达到6.0以后,溶解度急剧下降,pH 6.8时溶解度下降到3.6 mg/ml. 图1 盐酸地芬尼多溶解度曲线(37 ℃) 2.1.3 不同pH介质中稳定性测定 将2.1.2项下过饱和溶液在37±0.5 ℃恒温水浴中放置0,12,24,36,48,72 h后分别取样,滤过,取续滤液稀释后测定含量,计算溶解度.结果表明盐酸地芬尼多在上述9种不同介质中,72 h内的溶解度RSD(n=6)分别为0.40 %,0.52 %,0.38 %,0.69 %,0.41 %,0.83 %,0.85 %,1.22 %,0.66 %,均小于2.0 %,说明稳定性良好. 2.2 溶出度测定 2.2.1 溶出介质的选择 参照指导原则及盐酸地芬尼多溶解度曲线的测定结果,选择以下4种溶出介质进行下一步考察:pH 1.2盐酸溶液、pH 4.0醋酸盐溶液、pH 6.8磷酸盐溶液、水. 2.2.2 含量测定 2.2.2.1 色谱条件[5] 色谱柱:Inertsil ODS-3 C18(250 mm*4.6 mm,5 ?m);

流动相为0.5 %三乙胺溶液(用磷酸调pH 4.0)-甲醇(44:56);

流速1.0 ml/min;

柱温30 ℃;

检测波长210 nm;

进样量20 ?l. 2.2.2.2 溶液的配制 精密称取盐酸地芬尼多对照品约25 mg,置入100 ml量瓶,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取5 ml,置入50 ml量瓶,加流动相稀释至刻度,摇匀,0.45 ?m滤膜滤过,作为对照品溶液.取2.2.3项下各溶出度测定样品10 ml,0.45 ?m滤膜滤过,弃去初滤液5 ml,续滤液作为供试品溶液. 2.2.2.3 专属性考察 分别取4种溶出介质、处方辅料溶液(取玉米淀粉、羧甲纤维素、滑石粉等处方辅料,按比例混匀后,称取约0.05 g,按对照品溶液配制方法配制辅料溶液,0.45 ?m滤膜滤过)、盐酸地芬尼多对照品溶液各20 ?l,注入高效液相色谱仪,........