PDF《“试管婴儿”技术 3 0 年——回顾和展望》

30 余年来,IVF 技术不断的成 熟和发展,并在全世界范围内广泛的应用,成为治 疗不孕的一项重要的常规手段.时至今日,全球已 有超过

400 万试管婴儿的降生,并且长期的流行病 学调查研究显示 IVF 技术是基本安全的.此外,基于IVF技术发展起来的治疗手段也层出不穷,例如:单精子胞浆内注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)为男性不育治疗提供了的新手段 ;

IVF技术与遗传学和现代分子生物学手段的结合促成 了植入前遗传学诊断(preimplantationgeneticdiagnosis, PGD)的开展,为避免遗传性疾病的子代传递提供 了可能;

冷冻技术的进展使人们可以在配子到胚胎的 不同时期进行生殖保险,等等.而不孕症有关的研 究正逐渐演变成为包括胚胎学、遗传学、生殖内分 泌学、妇产科学和免疫学等多学科交叉的新兴学科 ――生殖医学.以上这些都离不开早期人类 IVF 技 术的开创性研究,它不仅给无数不孕患者带来希 望,也给医学界带来了巨大影响.因此,2010 年 度的诺贝尔生理学与医学奖被当之无愧地授予了试 管婴儿技术的先驱 Robert Edwards[1] , 这不仅是对 其个人在人类 IVF 研究领域贡献的肯定,也是对在 IVF基础上发展起来的辅助生殖技术(assisted repro- duction technology, ART)近30多年临床贡献的充分 肯定.本文将简要回顾IVF技术近30年来所取得的主 要成就,并对目前存在的主要问题以及可能的发展 趋势进行探讨.

1 IVF临床相关技术的主要进展 1.1 控制性超排卵(controlled ovary hyperstimu- lation, COH) 女性卵泡发育是受下丘脑-垂体-卵巢轴调 控,下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH)作用于 垂体,垂体分泌卵泡刺激素( F S H ) 和黄体生成素 (LH)作用于卵巢卵泡内的颗粒细胞和卵泡膜细胞以 合成雌激素,并促进卵泡的生长和发育.雌激素则 进一步刺激子宫内膜增生为妊娠做准备.在自然周 期中,体内 FSH 和LH 的浓度可以保证 1~2 个主导 卵泡的生长成熟但不足以维持多个卵泡的发育.如 果在自然周期行 I V F ,能够成功取卵、受精、发 育成优质胚胎并最终妊娠的几率不高.为了提高妊 娠的几率,需要使用 COH 来提高体内促性腺激素水 平,即使用外源性 FSH 和LH 制剂来促使多个卵泡 发育,由此可以获得更多的胚胎来进行移植以提高 妊娠机会.在Edwards和Steptoe早期的IVF治疗中 曾经采用 COH 方案,他们利用从绝经期妇女尿液中 提取的人绝经期促性腺激素(hM G,含等量的 FSH 和LH)和人绒毛膜促性腺激素(hCG)来诱导多个卵泡 发育和成熟,但由于当时不能很好的解决促排卵所 带来的黄体功能缺陷,致使早期百余例患者全部失 败,其中许多是已经成功生化妊娠后早期流产的. 在重新采用自然月经周期进行 IVF 后,黄体功能正 常,治疗

30 余例患者获得

4 例临床妊娠,其中就 包括了世界上第1例试管婴儿Louis Brown的诞生[2] . 直到

1981 年,Garcia 等[3] 才建立应用 hMG 联合 hCG 进行诱导排卵的标准方法.至此,全世界开始广泛 利用 COH 技术进行 IVF 治疗,常用的药物包括了 克罗米芬、h M G 和尿液提纯的 F S H .后来,人们 发现 C O H 中无法避免晚卵泡期内源性 L H 峰的出 现,卵泡期高 LH 水平会导致卵泡质量下降并增加 了IVF治疗周期的取消率.因此,1984 年Porter等[4] 引入了促性腺激素释放激素类似物(GnRH-a)进行垂体 降调节.GnRH-a 可以竞争性地结合垂体 GnRH 受体,阻断下丘脑内源性 GnRH 的作用,造成垂体脱 敏的效应,可以有效抑制内源性 LH 的发生,并且 使卵泡的发育完全依赖于外源性促性腺激素的作 用,发育更加同步.GnRH-a 的应用有效降低了周 期取消率,显著提高了卵子质量和临床妊娠率.并且,根据患者病因不同调整 GnRH-a 的使用时间而 出现的 GnRH-a 超长方案、长方案、短方案和超短 方案等增加了临床个体化用药的可选择性.目前, 基于 GnRHa 的降调节方案仍是 IVF 治疗最常使用的 COH 方案.GnRHa 降调方案的不足是其对垂体抑制 作用长,剥夺了内源性促性腺激素的作用,致使 COH 药物用量大并且需要有效的黄体支持.此后面 世的 GnRH 拮抗剂在开始 COH 方案后使用,可直接 阻断内源性 GnRH 对垂体的作用,抑制内源性 LH 峰 出现,使得外源性促性腺激素用量减少,停药后垂 体功能恢复迅速、不需黄体支持,其起效迅速,有 效性及安全性可与 GnRHa 媲美[5] .近几年,GnRH 拮抗剂方案使用逐渐增多,是对 GnRHa 降调方案的 一个很好补充. 此外,IVF 治疗中一些常用药物也 在向药效更稳定、患者依从性更好的方向发展,例如:近10 年基因重组技术在制药业的广泛应用,导 致基因重组的外源性促性腺激素(FSH 和LH)制剂产