PDF《Arsenor? Apremilast》

但是,在剂量相同于全身暴露MRHD和更大(≥20 mg/kg/day)的2.3-倍时植入后丢失增加.在剂量≥20 mg/kg/day颅骨变异包 括跗骨,颅 骨, 胸 骨节 和 椎骨 的 不完 全骨 化 部位. 在剂量约 MRHD(10 mg/kg/day) 1.3-倍时未观察到效应. 小鼠产前和产后发育:在一项产前和产后研究中,阿普斯特被给予妊娠雌性 小鼠在剂量10,80,或300 mg/kg/day从妊娠第6天至哺乳第20天,与第21天 断奶.在剂量相当于≥MRHD (在AUC基础上在剂量≥80 mg/kg/day)的4.0-倍 时难产,生存力减低,和出生体重减低.在剂量MRHD(10 mg/kg/day)的1.3- 倍时未发生不良效应.在剂量为MRHD的7.5-倍(在AUC基础上在剂量300 mg/kg/day),在子代中没有身体发育,行为,学习能力,免疫能力,或生育 力功能受损的证据. 8.3 哺乳母亲 不知道ARSENOR或其代谢物是否存在于人乳汁中;

但是在哺乳小鼠乳汁中检测 到阿普斯特.因为许多药物存在于人乳汁,当ARSENOR被给予哺乳妇女应小心 对待. 8.4 儿童使用 尚未确定在小于18岁儿童患者中ARSENOR的安全性和有效性. 8.5 老年人使用 在1493例纳入研究PsA-1,PsA-2,和PsA-3患者中总共146例银屑病关节炎患 者为65岁和以上,包括19患者75岁和以上.在临床研究中≥65岁和<

65 岁较 年轻成年患者未观察到安全性图形的总体差别. 8.6 肾受损 在有轻度(用CockroftCGault方程估算肌酐清除率60-89 mL每分)或中度(用CockroftCGault方程估算肌酐清除率30-59 mL每分)肾受损受试者中描述 ARSENOR药代动力学的特征.在有严重肾受损(用CockroftCGault方程估算肌 酐清除率小于30 mL每分)患者中ARSENOR的剂量应减低至30 mg每天1次[见剂 量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]. 8.7 肝受损 未描述有中度(Child Pugh B)和严重(Child Pugh C)肝受损受试者中阿普斯 特药代动力学特征.在这些患者中无需调整剂量.

10 药物过量 在过量情况中,患者应寻求立即医疗帮助.如有过量患者应通过对症和支持 医护处理.

11 一般描述 Arsenor片中活性成分是阿普斯特[apremilast].阿普斯特是一种磷酸二酯酶 4(PDE4) 抑制剂.已知阿普斯特化学上为N-[2-[(1S)-1-(3ethoxy-4- methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H- isoindol-4-yl]acetamide.经验式为C22H24N2O7S和分子量460.5.化学结构 式为: Arsenor片以10,20,和30 mg强度为口服给药供应.每片含阿普斯特为活性 成分和以下无活性成分:一水乳糖,微晶纤维素,交联羧甲基纤维素钠,硬 脂酸镁,聚乙烯醇,二氧化钛,聚乙二醇,滑石,氧化铁红,氧化铁黄(仅20 和30 mg)和氧化铁黑(仅30 mg).

12 临床药理学 12.1 作用机制 阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂对环单磷酸腺苷(cAMP)特异 性.PDE4抑制作用导致细胞内cAMP水平增加.阿普斯特在银屑病关节炎发挥 的治疗作用的特异性机制尚未明确确定. 12.3 药代动力学 吸收 阿普斯特口服时被吸收有绝对生物利用度~73%与血浆峰浓度发生在中位时间 (tmax)~2,5小时.与食物同时给药不改变阿普斯特的吸收程度. 分布 人血浆蛋白结合阿普斯特约68%.平均表观分布容积(Vd)是87 L. 代谢 在人中口服给药后,阿普斯特是循环中主要成分(45%)其次是无活性代谢物M 12(39%),一个O-去甲基阿普斯特的葡萄糖醛酸结合物.药物在人中被广泛代 谢,在血浆,尿和粪中被鉴定23个代谢物.阿普斯特被细胞色素(CYP)氧化代 谢与随后葡萄糖醛酸结合和非-CYP介导水解.在体外,替普司特主要通过 CYP3A4和来自CYP1A2和CYP2A6的CYP代谢. 消除 在健康受试者中阿普斯特的血浆清除率约为10 L/hr,有末端半衰期约6-9小时.口服放射性标记阿普斯特后,在尿和粪中分别回收约58%和39%的放射性, 在尿和粪中以阿普斯特回收的放射性剂量分别约3%和7%. 特殊人群 肝受损:中度或严重肝受损不影响阿普斯特的药代动力学. 肾受损:在8例有严重肝受损受试者给予单次30 mg阿普斯特,阿普斯特的AUC 和Cmax分别增加约88%和42%.[见特殊人群中使用(8.6)和剂量和给药方法 (2.2]. 年龄:在年轻成年和老年健康受试者中研究口服给予单剂量30 mg阿普斯特. 老年受试者(65至85岁)中阿普斯特的暴露与年轻受试者(18至55岁)比较AUC较 高约13%而Cmax较高6%[见特殊人群中使用(8.5)]. 性别:在健康志愿者中药代动力学研究,在女性中暴露程度与男性比较较高 31%而Cmax较高8%. 种族和民族:在中国和日本健康男性受试者中阿普斯特的药代动力学研究与 高加索健康男性受试者有可比性.此外,在西班牙裔高加索人,非西班牙裔 高加索人,和非洲美国人阿普斯特的暴露相似. 药物相互作用 体外数据:阿普斯特不是 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,CYP2C8 ,CYP2C9 , CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1,或CYP3A4的抑制剂而且也不是CYP1A2,CYP2B6, CYP2C9,CYP2C19,或CYP3A4的诱导剂.阿普斯特是一种底物,不是P-糖蛋白 (P-gp)的抑制剂和不是有机阴离子转运蛋白(OAT)1和OAT3的抑制剂,有机阳 离子转运蛋白(OCT)2,有机阴离子转运多肽(OATP)1B1和(OATP)1B3或乳癌耐 药蛋白(BCRP)的抑制剂. 用阿普斯特和CYP3A4 底物(含炔雌醇[ethinyl estradiol] 和诺孕酯[norgestimate]口服避孕药),CYP3A4和P-gp抑制剂(酮康唑[ketonazole]), CYP 450诱导剂利福平[rifampin]和在这个患者群经常共同给药药物氨甲喋呤 [methotrexate]进行药物相互作用研究. 当30 mg口服阿普斯特与或口服避孕药,酮康唑,或氨甲喋呤给药时未观察到 显著药代动力学相互作用.CYP 450诱导剂利福平(6........