PDF《药源快讯》

1 药源快讯 YAO YUAN PHARMA &

BIOTECH WEEKLY www.

yypharm.cn Published by YAO YUAN Volume 2, Issue No.

11 November

2014 本期主要目录 药源观点

2 ? 珠穆朗玛峰的商业化和新药开发模式的变迁

2 ? 新药研发的傲慢与偏见

2 ? 新药研发策略: pick the winners 还是 kill the losers

3 ? 抗癌药的上市标准

4 ………………… 美国心脏协会(AHA)年会公布的重要数据

7 ? 美国心脏协会(AHA)年会在芝加哥召开,万众瞩目IMPROVE-IT

7 ? 重磅降脂药Zetia和Vytorin命运下周揭晓,默克股票可能会有小幅下调

7 制备抗体药物偶联物(ADC)的特异性偶联技术

8 癌症免疫疗法专栏 ? 回眸一笑百媚生:PD-1抑制剂nivolumab延长黑色素瘤患者生存期

10 ? 盘点临床开发阶段的免疫哨卡抑制剂

10 临床快讯

13 ? FDA批准阿瓦斯汀用于复发性卵巢癌治疗,竞争对手Oxigene股票上扬12%

13 ? 昙花一现:Olysio被FDA批准和Sovaldi联用用于一型丙肝的治疗

13 ………………… 制药企业

17 ? 马失前蹄:昔日生物技术明星Dendreon申请破产保护

17 …………………

2 珠穆朗玛峰的商业化和新药开发模式的变迁 2014年11月8日 珠穆朗玛峰作为世界最高峰是登山家们长久以来最希望征服 的山峰,但其风险也是不言而喻的.英国著名登山家George Mallory于1920首次登上珠峰但再也没下来,1991年他的尸体才 被发现.对于人们质疑为什么冒生命危险去登珠峰Mallory曾经 有一句经典的回答 because it is there .征服珠峰能给他 带来生活最大的回报:快乐. 在Mallory时代只有最顶尖的登山家才能考虑登珠峰,但随 着技术的发展和对珠峰了解的深入现在很多业余登山爱好者也可 以成功登上珠峰,77%的登顶发生在最近5年,最近甚至发生登顶 交通堵塞的情况.为什么这些登山爱好者去登珠峰?因为 Mallory等前人已经把登山路线搞得一清二楚,但在很多人心中 即使在这种情况下登上珠峰也比首次登上一个不知名但更困难的 山峰更有成就感,虽然很多职业登山家对此嗤之以鼻. 现在珠峰的商业化和以前制药工业所谓的黄金时代非常类 似.那时候之所以允许那么多药厂生存,以较低成本发现那么多 药物并不是因为那时发现新药水平更高,而是社会对第一个和第 100个登上珠峰的人几乎给予同样鼓励.比如他汀有9个结构类似 药物上市,beta激动剂至少有20个,beta内酰胺数学不好的都数 不过来.所以制药工业中大量的类似业余登山家也得以生存并以 drug hunter自居.发现这些所谓me-too药物虽然也需要相当深 厚的技巧,但和发现首创药物或首次登上地理环境、气候变化未 知的山峰难度不可同日而语,所需技能也有本质区别.另一位著 名登山家Messner曾说过 我们登山并不是显示我们多伟大,而 是发现我们多脆弱和多恐惧 .这和做首创药物的心路非常类 似. 但是现在的支付环境却对me-too药物越来越不友好,迫使厂 家去做首创药物.在3000多登上过珠峰的人中有多少能登上一座 地理、气候环境未知的山峰?我估计不多.同样很多在me-too时 代发现过药物的厂家也难以在现在的首创药物时代生存,这是最 近十几年制药工业萎缩与合并的主要驱动力之一.所以珠峰的登 山史和新药研发的进程好比DNA的两条链,向相反方向延伸.以 前的制药工业好比本页底的右图,一旦登山路线被搞清楚了很多 公司都往同一座山上挤.而现在的制药工业更像Mallory的1920 年(本页底的左图),每个公司都得找自己的山头,争取做第一 个登顶的公司.制药企业无论大小都需要Mallory式的激情、技能、和冒险精神,那种没有地图就迷路的业余登山爱好者在今天 的支付环境下难以生存. 药物研发的傲慢与偏见 2014年10月22日 最近连续上市的 怪异 分子如pirfenidone和firdapse令 我反思我们整个行业所谓的经验有多少是傲慢与偏见.正好昨天 看到下面这幅漫画,这群学生之间有个危险分子,多数人会本能 地认为那个长的比较凶的是那个危险人物,而实际上手里端着 枪、腰间挂着手雷的是和大家一样微笑的第四排第一人.我们挑 选和优化先导物其实面临同样困境.尽管现在平均要花几十亿美 元才能找到一个药物,但是很多人还是认为自己知道药物长的是 什么样,于是有了各种类药性(druglikeness)以及与之相反的 非类药性(non-druglikeness)的定义.正像以前我们讨论过的, 很多上市药物即使在上市多年后的今天,仍然有很多药物化学家 如果没见过这些药物还会认为这些化合物根本成不了药物. 实际上我们基本上不知道好的先导物应该长什么样、有什么 样的性质,继续优化应该改进哪些性质.如果不相信我大家可以 听听当今世界新药研发的重量级人物、默克研发总监Perlmuter 的话 (...The fact that we ever make a drug that gives favorable effects is a bloody miracle.... ).现在的主流 模式是假定某个蛋白和疾病有关,然后大规模寻找能调控这个蛋 白的化合物,然后把这个化合物继续 优化 ,即增加其活性, 降低和其它蛋白的结合能力(增加选择性),保证一天一次给药 能在两次给药之间有足够的血药浓度.这个模式的确找到了一些 新药,但仅仅因为这个模式找到过一些新药不能成为整个行业完 药源观点 www.yypharm.cn 1953年首次成功登顶并下山(左图)和现在拥挤的珠峰山顶(右图)

3 全遵循这个模式的理由.世界上回报最大的投资方式是买彩票, 如果你只看成功例子的话,但大家都明白买彩票是愚蠢的投资方 式.新药的研发同样道理,现在这个主流模式的确找到过他汀、 TNF抗体这样的超重磅药物,但这不等于这是可持续的投资模式 (中过乐透奖的人可远比重磅药物多!).事实上最近10年制药工 业的大幅度萎缩证明这个模式不可持续. 新药研发策略: pick the winners 还是 kill the losers 2014年10月27日 本周福布斯杂志刊登了英国企业家David Grainger的文章, 讨论新药研发的策略问题.因为新药研发的独特性,几乎没有任 何其它行业的经验可以借鉴.但是作者发现新药和角色扮演游戏 《龙与地下城》有些相似之处.现在新药研发有两个学派.一个 是所谓的 pick the winners ,即选择了一个方向就坚定不 移,无论怎么困难都不放弃直到成功为止.另一派就是作者这一 派,所谓 kill the losers ,即同时选择多个方向,随着数 据的采集停止那些希望较小的项目然后集中精力开发希望较大的 项目.因为这是作为新药研发的战略选择,咱也就用战争做个对 比.Pick the winners相当于集团军作战,司令部说2天之内攻 下0号高地,不管敌人炮火如何猛烈你也得前进.Kill the los- ers相当于游击战.敌进我退,敌退我进,专挑软柿子捏. David Grainger是Kill the losers战略的极力倡导者.他 的主要根据是一个项目开始的时候几乎永远不会有足够的信息让 你能选择一个胜率较大的方向.这基本是被新药研发的历史所证 实的事实,不管项目如何吸引人绝大多数项目还是以失败告终. 所以同时开始多个方向,随着数据的增加逐渐评估每个项目的可 行性,这比一开始就定下主攻方向更高效. 但是也有很多人支持pick the winners策略,理由是不管什 么项目如果遇到困难就停止也不可能最后成功.这也被新药研发 的历史所证实.几乎所有的首创药物都在开发过程中有过差点被 终止的经历,你要是严格遵循Kill the losers策略那这些药物 很可能上不了市.事实上几乎可以肯定有些被终止的项目如果坚 持是可以上市的. 那到底哪个策略更高效呢?和任何复杂问题一样,正确的答 案是it depends,或者叫具体情况具体分析.打个通俗的比方, 对于首个想登珠穆朗玛峰的人他可以试着从不同路径登上,但是 如果遇到险情就换路线的话估计永远也上不了山顶.但如果不管 什么险情也不改变路线估计也只能牺牲在路上. 但什么时候放弃什么情况坚持呢?这显然是个个人选择问 题.小的生物制药公司一旦开始一个项目基本就得像过河卒子, 没有该换项目的余地.而大企业则可以随时评估项目可行性,所 以可以kill the losers.当然这不等于大药厂都轻易停止一个 项目,比如礼来就以敢于冒险和坚持不懈名扬于江湖.去年 Nature Biotechnology有一篇文章分析800多个制药公司的研发 效率,显示小公司作为一个群体效率更高,表面上似乎说明pick the winners在目前的科技水平下更有效,但是因为小公司经常 财力有限,一个失败的临床实验就可以令其破产,所以失败的小 公司可能比大公司终止的项目还多.所以这个数据可能更支持 Kill the losers策略. 今年8月Nature review drug discovery有一篇分析发现新 药研发假阳性在15-35%之间,假阴性在5-15%之间效率最高,作 者预测这个搭配比现在普遍接受的5%/20%的行业标准组合成本能 下降6-7%.这个数据说明制药工业已经过多过早地终止了研发 药源观点 www.yypharm.cn 那什么才是可持续的新药研发模式呢?没人知道,但至少我 们得知道现在的模式漏掉了很多上市药物,如果完全采用这个模 式还会漏掉更多药物.事实d上如果大家看看阿斯匹林、扑热息 痛、以及今年要卖25亿美元的富马酸二甲酯的结构,再看看 SciFinder里的近亿个复杂得多的有机化学分子,几乎可以肯定 这些已知的化合物中就有很多药物,只是我们不知如何把他们挑 出来.我们必须放弃我们的傲慢与偏见,认真对待每一个先导 物.新药有很多关键性质我们在选择和优化的过程中并没有意识 到,所以在结构改造过程中很可能是恶化而不是优化了这些性 质.对于像pirfenidone和firdapse这样的药物应该认真总结其 成功的来龙去脉,而不是傲慢地认为主流模式是正确的,这些药 物只不过是歪打正着,因为很可能现在主流研发模式才是靠着歪 打正着才得以生存到现在.我们不能只是依赖对生物体系的进一 步了解和不断提高药价,否则制药工业可能还得继续萎缩.

4 项目,似乎又在支持pick the winners策略.我个人认为新药研 发在战略上应该多元化而在战术上要坚韧不拔,当然一切都是在 资源的限制之下. 抗癌药的上市标准 2014年10月28日 【新闻事件】:今天美国密尔沃基一本叫做《Sentinel and MedPage Today》的杂志发表一篇文章分析过去10年FDA批准上市 的抗癌药,结果发现在56个上市新药中有74%的药物没有证据显 示能延长患者寿命,也不能改善患者生活质量.在2004-2011年 上市的26个新药中只有3个显示能延长患者寿命而且还不是很 长.文章作者质疑是否患者和支付部门应该为疗效不确定但动辄 10万美元一年的高药价买单. 【药源解析】:从表面上看FDA批准这么多疗效未知的药物实在有 渎职之嫌,但实际情况要复杂得多.癌症依然是致死率很高的........