DOC《2019年度国家科技进步奖》

并首家获得拉米夫定、替诺福韦原料药,拉米夫定片和齐多拉米双夫定片生产批件;

通过加WHO/PQ认证和加拿大、巴西、俄罗斯/纳米比亚等国家注册,至2018年末,拉米夫定、齐多夫定原料药以及齐多拉米双夫定片通过WHO/PQ认证.首家获得依非韦伦、替诺福韦原料药和制剂的临床批件,且已取得替诺福韦原料药和制剂的生产批件.首家获得拉米夫定替诺福韦片生产批件.项目产品自2011年-2018年,连续8年参加国家疾控中心艾滋病药品招标且连续中标,实现抗艾滋病药物国产化.原料药及中间体出口德国、巴西、印度等国,拉米夫定复方制剂出口俄罗斯.三年累计实现销售收入6.0097亿元,新增利润1.2万元.项目授权发明专利9项,制定国家药品标准6项,获得2015年度安徽省科学技术进步一等奖.

(四)主要科技创新 创新点1:发明了直接偶联反应制备关键中间体的工艺,拉米夫定合成反应由八步减少为五步;

开发出程序结晶与手性构型转化相结合技术,提高了拉米夫定生产中关键中间体II的收率和光学纯度.开发了全新薄荷醇抗消旋化及其回收利用技术,循环利用率达93 %以上.拉米夫定原料药生产成本降低50 %,对映异构体杂质含量由0.6 %降低到0.1 %,三废排放减少60 %.(本创新属于有机药物合成化学学科,代码:3501040,附件材料见:附件1.1) 开发拉米夫定生产新工艺,并实现工业化生产,获得发明专利1项 一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法 (ZL 201210447276.5).项目研发固体酸化剂催应用中间体(I)工业化生产工艺,有效避免薄荷醇的外消旋化,大大降低中间体(I)中对映异构体杂质产生,为最终产品旋光纯度和薄荷醇的回收提供有效保障.固体酸催化剂的应用还能够大大降低废水排放量,减少环境危害. 项目研发拉米夫定中间体(II)生产新工艺,通过特殊溶剂体系筛选和应用,首先从反应体系中结晶分离出高旋光纯度的中间体(II).弱碱条件下残留母液中(2R,5S)-1,3-氧硫杂戊环-2-甲酸薄荷酯发生构型转化为中间体(II)后结晶分离.经结晶和转化多次交替循环,中间体(II)总收率和产品光学纯度都大幅度提高. 本项目应用手性偶联反应研究成果,以手性金鸡纳季铵盐作为手性诱导催化剂,中间体(II)(2R,5R)-5-羟基-2,3-氧硫杂戊环-2-甲酸薄荷酯与2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮直接进行偶联反应,一步合成的高光学纯度的中间体(III).无需经过专利技术中酰基化和硅烷化等四步骤反应,避免使用价格昂贵、用量大且污染严重的有机硅等原料,显著降低产品成本和减少三废污染.本项目通过固体酸催化剂等技术的应用,开发了薄荷醇回收利用新技术,循环利用率达到93 %. 开发出拉米夫定合成新技术,在贝克公司建成年产400 吨拉米夫定原料药GMP生产装置,并实现拉米夫定原料药和相关中间体的稳定工业化生产.拉米夫定原料药成本仅为国外产品的50 %,产品纯度99.7≥ %,特别是手性异构体杂质含量由0.6 %降低到0.1 %,三废污染排放减少60 %.贝克公司拉米夫定的生产,打破葛兰素公司对拉米夫定的垄断和专利保护,为国内外抗艾滋病提供稳定的原料药并用于生产系列制剂,满足艾滋病临床治疗需求;

且公司原料药和中间体大量出口,在国际市场表现极强竞争优势. 创新点2:开发了 一步法 制备依非韦伦关键中间体手性氨基醇新工艺,取代了 三步法 专利技术,反应温度从-78 ℃提升至-20 ℃.发明了L-氨基酸诱导除去依非韦伦异构体杂质技术,原料药含量达99.5 %,手性纯度ee值达到99.6 %,提纯得率89 %,解决了原有技术中产品纯度与提纯得率之间相互制约的难题.(本创新属于有机药物合成化学学科,代码:3501040,附件材料见:附件1.1和附件5.1) 研究开发新的依非韦伦原料药合成技术,获得授权发明2项(专利号:201310097496.4 补充). 本项目开发出手性合成技术,筛选和应用Zn的手性络合物,作为4-氯-2-三氟乙酰基苯胺与环丙基乙炔直接亲核加成反应诱导催化剂,控制产物的立体构型,实现一步直接合成高光学纯度的环丙基炔中间体(IV).手性诱导催化剂的应用,避免通过超低温控制产物的立体构型,显著提高亲核加成反应温度,实现温和条件下中间体(IV)的高选择性手性合成,减少工业化过程中超低温设备的投资和生产过程中能源消耗,提高了生产过程的安全性.通过依非韦伦生产工艺技术创新,简化工艺流程,提高产品收率,大大减少三废产生,降低生产成本.筛选特定L-氨基酸,利用其与S、R-依非韦伦形成复合物溶解性差异,高效而方便地除去依非韦伦粗产品中S-异构体杂质.在工业化生产中稳定得到含量为99.5 %,旋光纯度ee为99.6 %产品,提纯收率达到89 %.有效解决了原有技术中存在的产品光学纯度与提纯得率之间相互制约难题,大大降低依非韦伦原料药生产成本. 创新点3:开发了具有自主知识产权制备工艺的齐多拉米双夫定片,并实现产业化,打破了国外 鸡尾酒 组合药物的垄断.开发了拉米夫定复方制剂原料药微粉化工艺,解决了复方制剂中依非韦伦原料药难溶性问题,使溶出度由65%提高到85%;