PDF《去泛素化酶与基因表达调控 *》

去泛素化酶与基因表达调控 * 陈雨晗 张令强 ** 贺福初 (军事医学科学院放射与辐射医学研究所,蛋白质组学国家重点实验室,北京 100850) 摘要 泛素化是常见的蛋白质翻译后修饰方式之一,其参与了生物体内细胞分裂与分化、生长发育、转录调节、损伤应激、 免疫应答等多方面的生理活动.

近年来, 泛素研究领域的重要成员之一―― ―去泛素化酶 (deubiquitylating enzymes)被不断发现 和报道. 作为一类可以移除泛素的异肽酶类, 去泛素化酶具有结构和功能的多样性. 基因表达调控一直是分子遗传学的研究 热点,系统整理和总结去泛素化酶与基因表达调控的关系具有重要意义. 本文综述了去泛素化酶与基因表达调控的关系,包 括去泛素化酶与染色质稳态维持、细胞周期调控和 DNA 损伤修复等三个方面,并对该领域未来的研究方向进行了预测和 讨论. 关键词 去泛素化酶,基因表达调控,染色质调节,细胞周期调节,DNA 损伤应激 学科分类号 Q5,Q71 DOI: 10.3724/SP.J.1206.2013.00124 生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biophysics 2014, 41(2): 126~138 www.pibb.ac.cn * 国家自然科学基金资助项目(31125010). ** 通讯联系人. Tel: 010-66931216, E-mail: [email protected] 收稿日期:2013-06-19,接受日期:2013-07-30 泛素(ubiquitin)是一类在真核生物中普遍存在 且高度保守的小分子多肽,共76 个氨基酸,全长 包含

7 个赖氨酸位点(K

6、K

11、K

27、K

29、K

33、 K

48、K63)和1个位于 C 端的甘氨酸位点.泛素以 单体和多聚体形式,经由酶促反应与底物蛋白结合 并发生共价修饰的过程称为泛素化(ubiquitination). 泛素化的主要功能是参与底物蛋 白的降解和异常蛋白的清除.生物体内蛋白质的降 解共三条途径:蛋白酶体途径、溶酶体途径和自噬 体途径[1] ,绝大多数的降解反应由泛素 - 蛋白酶体 系统(ubiquitin-proteasome system)介导. 该系统主 要由泛素激活酶(ubiquitin-activating enzyme,E1)、 泛素结合酶(ubiquitin-conjugating enzyme,E2)和泛 素连接酶(ubiquitin-ligase,E3)组成. 在ATP 存在 的情况下,E1 活化泛素,于E1 的活性半胱氨酸位 点和泛素的甘氨酸残基之间形成硫酯键,随后,泛 素被顺序转移至 E

2、E3,最终,泛素被 E3 转移 到底物蛋白的赖氨酸残基上,被泛素标记的底物蛋 白进入蛋白酶体完成 ATP 依赖的水解反应[2-3] . 泛素链的组装根据赖氨酸位点和生理条件的不 同形式各异,有报道表明,无论在细胞内环境还是 胞外反应体系,泛素自身的每个赖氨酸位点都可以 发生泛素化[4] ,其中对 K48 和K63 位多聚泛素化的 研究最为广泛.通常进入蛋白酶体的泛素链为 K48 位支链形式,而K63 位的直链泛素则介导细胞内 吞、DNA 损伤修复、蛋白激酶活化、细胞定位转 换、信号转导和压力应激反应[5-7] 等多种非蛋白降 解类功能.K29 位泛素链能同时参与蛋白酶体和溶 酶体降解途径[8] .K29 和K33 位的混合泛素链参与 AMPK- 活化的相关激酶系统的调节[9] .此外,在生 物体内共同存在着多聚泛素化和单体泛素化,都可 以发挥重要的非蛋白降解类调节性生理功能. 去泛素化酶的存在使得泛素修饰的调节具有平 衡性.去泛素化是指泛素化的底物蛋白在去泛素化 酶(deubiquitylating enzymes,DUB)的作用下移除泛 素的反应过程.迄今为止,发现的去泛素化酶主要 有六大类:UBP/USP 家族(ubiquitin-specific processing proteases)、 UCH 家族(ubiquitin carboxy terminal hydrolases)、 JAMM 家族(Jad1/Pad/MPN domain- containing metallo enzymes)、OTU 家族(Otu-domain- ubiquitin-aldehyde-binding protein)、 MJD 家族陈雨晗, 等:去泛素化酶与基因表达调控 2014;