PDF《4 基金 FOUNDATION》

2018 年7月30 日 星期一 Tel: (010)

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4 基金 FOUNDATION 细胞编程和重编程的表观遗传机制 重大研究计划八年 做到了! 表观遗传实现跨越式发展

本报记者 甘晓 见习记者 程唯珈 自古以来, 人类就有关于再生 与复活的梦想. 从克隆羊到克隆猴 的诞生, 科学证明体细胞的细胞核 具有全能性, 有可能发生逆转.而 在这些核移植过程中, 我们体内就 有这种可以改变细胞命运的基因. 在国家自然科学基金委员会 资助的 细胞编程和重编程的表观 遗传机制 重大研究计划中, 北京 大学生命科学院邓宏魁研究组和 北京大学定量生物学中心汤超研 究组合作, 首次证明小鼠体细胞重 编程可由调控分化的基因完成, 并 在此基础上提出细胞命运转变的 跷跷板模型 . 一直以来, 逆转体细胞发育过 程, 使之重新获得类似早期胚胎细 胞的多潜能性的能力, 是医学领域 关注的焦点.2006 年, 日本科学家 山中伸弥团队采用四个重编程基 因, 通过病毒传导的方式转入到小 鼠体细胞, 制备出 诱导性多能干 细胞 (iPS 细胞) , 这一里程碑式的 工作对再生医学产生了革命性的 影响,从而获得了

2012 年诺贝尔 生理学或医学奖. 不过, iPS 细胞的产生不可避 免地使用了整合性病毒及有致癌 性的外源基因, 具有一定风险. 那么,有没有可能在不导入外源基 因的情况下,仅利用化学方法进 行细胞重编程呢? 为此, 邓宏魁课 题组做出了一个突破性尝试.研 究人员利用小分子化合物组合对 体细胞进行处理,成功实现了体 细胞的重编程. 最终, 他们将终末分化的小鼠 体细胞诱导成为可以重新分化发 育的多潜能性细胞, 并将其命名为 CiPS 细胞.2013 年, 一只名叫 贝贝 的嵌合小鼠出生, 意味着用化 学方法将成体细胞重编程得到的 多潜能干细胞 将具有和 胚胎干 细胞 同样的分化发育的能力. 在业内专家看来, 中国科学家 发明的新方法摆脱了以往技术手 段对于卵母细胞和外源基因的依 赖, 避免重编程技术进一步应用面 临的风险, 为未来细胞治疗及人造 器官提供了理想的细胞来源. 同时, 研究人员还建立了 跷 跷板模型 , 从理论上重新认识了 细胞分化与多能性之间的关系. 传统观点认为,分化因子与干性 因子相互抑制.干性基因在胚胎 干细胞中高表达, 抑制分化基因;

分化基因在胚胎干细胞中不表达 或低表达,过表达这些分化因子 将抑制干性因子,破坏胚胎干细 胞多能性的状态, 导致其分化. 研究人员通过大规模筛选发 现, 细胞重编程中至关重要的干性 因子 OCT4 能够被调控内胚层发 育和分化的因子代替, 而SOX2 能 够被调控外胚层发育和分化的因 子代替. 邓宏魁和汤超研究团队根 据这一发现创新性地建立了 跷跷 板模型 .随后, 研究人员首次用实 验证明了这一模型. 细胞命运决定的理论就此更 新.在 跷跷板模型 的框架下, 多 潜能性 应被视为各种不同的分化 谱系之间达到平衡所形成的细胞 状态, 通过不同细胞谱系之间的平 衡诱导重编程的发生可能是普适 的原理. 该成果被认为是 iPS 细胞领 域10 年来重要研究进展, 意味着 我国在体细胞重编程机制研究方 面处于国际领先的行列. DNA 甲基化是一种重要的 表观遗传修饰. 以高等动物为例, 个体从受精卵发育成成体的过程 中, DNA 甲基化图谱都是动态变 化的,会调控不同的细胞往不同 的方向分化.因此, 建立 DNA 甲 基化图谱对理解生殖细胞形成和 胚胎发育至关重要. 在基金委 细胞编程和重编程 的表观遗传机制 重大研究计划 中, 中国科学院北京基因组研究所 刘江课题组以斑马鱼为模型, 发现 了子代选择性继承父本而抛弃母 本的 DNA 甲基化图谱, 从而揭开 从受精卵到个体发育之谜. 传统观点中,人们认为早期 胚胎发育主要由卵子决定,精子 只提供一套 DNA 序列,不提供 其他信息.为确切了解表观遗传 信息的传递,刘江团队选取了与 人类基因类似度高达 85%的斑 马鱼为实验对象,共测量斑马鱼 卵子、 精子、