PDF《验证培训讲义》

第1页共87 页 验证培训讲义

第一章验证的由来及意义

第一节验证的由来

1976 年据美国会计总局统计:1965 年7月1日至

1975 年11 月10 日期间,从市场撤回大容量注射液产品 的事件超过

600 起,410 名病人受到伤害,54 人死亡;

1972 年至

1986 年的

15 年间,从市场撤回输液产品 的事件高达

700 多起,其中

1973 年为

225 起.

频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到 了强大压力,以致 FDA 成立了特别工作组,对美国的输液及小容量注射液生产厂着手进行全面的调查. 调查内容涉及以下各个方面: ①水系统:包括水源,水的预处理,纯化水及注射用水的生产及分配系统,灭菌冷却水系统;

②厂房及空调净化系统;

③灭菌柜的设计、结构及运行管理;

④产品的最终灭菌;

⑤氮气、压缩空气的生产、分配及使用;

⑥与产品质量相关的公用设备;

⑦仪表、仪器及实验室管理;

⑧注射液生产作业及质量控制的全过程. 调查经历了几年时间.调查的结果表明,与败血症案例相关的批并不是由于企业没作无菌检查或违反药事 法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场,而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的 缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题. FDA 从调查的事实清楚地看出, 输液产品的污染与各种因素有关, 如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等,关键在工艺过程.例如,调查中 FDA 发现箱式灭 菌柜设计不合理;

安装在灭菌贵上部的压力标记温度显示仪并不能反映出灭菌柜不同部位被灭菌产品的实 际温度;

产品密封的完好性存在缺陷,以致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染;

管理不善,已灭菌及待 灭菌的产品发生了混淆;

操作人员缺乏必要的培训等.FDA 将这类问题归结为 过程失控 .FDA 从败血 症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验,然而检验并不能确保药品的质量.FDA 当时认为有必要 制订一个新的文件,即是

1976 年6月1日发布的 大容量注射剂 GMP 规程(草案) ,它首次将验证以文 件的形式载入 GMP 史册.实践证明,验证使 GMP 的实施水平跃上了一个新的台阶,因此专家认为该规程 是GMP 发展史上新的里程碑. 取样计划无论怎样完善都是有风险的,不管抽样量多大,总会存在不合格产品漏检的风险! ! 质量保证的理念告诉我们:

1、药品的质量、安全性和疗效是设计和生产出来的.

2、药品质量不是检查或检验出来的.

3、药品生产全过程必须控制,以确保成品符合预定质量标准. 同药品生产的哲理一样,符合 GMP 要求的工厂是设计和建造出来的,不是事后检查及验证出来的,施工、调试及验证的全过程必须严格控制,才能确保项目建设符合 GMP 的要求.好的设计可以用验证来证 实,验证活动中又通过验证获得的数据发现工程或设备设计中的失误,并及时采取纠正措施,二者相辅相 成. 例如:某厂建了一套纯化水系统,注意到了原水化学指标的变化并将分配系统设计成循环回路,以为遵 循了 GMP 原则,但忽视了其他必要的防止微生物生产的措施,预处理及处理均没有考虑防止微生物污染 的措施,产水段及用水回路缺乏足够的取样点,系统运行状况无法监控,以致在投入生产使用时,使用回 路的微生物污染大大超过了饮用水的标准.另一个厂将近百米纯化水管路埋入地下,以致不仅需要时无法 将管路系统中的积水排空,而且难以检查维修.又如,在非最终灭菌无菌产品厂房设计中,将无菌灌装与 不需要无菌制备的配液放在同一级区,没有分隔,形式上提高了配液的级别标准,实际上大大增加成品微 生物污染的风险.某厂引进的一台现代化的大容量注射剂过热水灭菌釜,底部循环水装有滤网,以防止灭 菌过程中瓶子破碎时玻璃碎片进入喷淋系统.安装确认中曾发现喷淋效果异常,经查系破碎的玻璃堵塞喷 第2页共87 页 核心 重点 淋头所致,进一步调查表明,造成偏差的根本原因是滤网边缘弧形没有与灭菌釜底部的弧形完全吻合.此 问题不仅影响循环水喷淋得均匀分布及产品受热的均匀性,而且有可能造成循环泵的损坏.某一新建项目 的水系统在试车时,发现水压很大,供水量却大大低于设计标准,后来在系统确认中查明,管道系统有几 处机械过滤器已积累了大量安装时遗留的废物,如电焊条断头、铁屑等,结果系统不得不重新清洗,拖了 确认的进度.又如,在灭菌柜验证时,发现同一型号并联安装的灭菌器获得的 F0 值相差较大.经查,其中 一台灭菌釜冷却水的进水阀被一木块堵塞,在冷却阶段时冷却水的流量大为减少,产品冷却速度变慢. 硬件是基础 软件是保障 人员是关键

第二节企业实施验证的原则要求 验证:证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活 动. 遵循 WHO GMP 指南及我国《规范》 (1998 年修订)对验证的原则要求,企业一般可将以下各条作为本企 业的标准:

1、必须制订验证总计划并按计划实施验证.

2、有完整的验证文件并经过批准,这是质量管理部门决定产品是否准予投放市场的先决条件.

3、必须根据有关法规及用户的要求建立验证合格的标准.标准应当量化.应当以量化的标准来评估验证 的结果.

4、验证方案应当包括验证的目标、方法及合格标准.验证方案应经质量管理部门批准后方可实施.

5、系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表应根据批准的安装确认方案(IQ)进行确认.

6、必须根据批准的运行确认方案(OQ)对系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表进行运行确 认.运行确认应当有运行时间的要求.运行确认的结果应由质量管理部门审核并批准.

7、必须根据批准的性能确认方案(PQ)对系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表进行确认. 性能确认应当在常规生产的环境条件(或等同的生产条件)下进行.

8、除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外,产品验证的批号不得少于

3 个,所生产产品必须符合验 证方案中规定的合格标准.此外,产品验证所用的系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均必 须有适当的验证文件.

9、定期进行预防性维修及校正/校验并有相应纪录是进行验证的重要条件.厂房、设施及各种系统的竣工 图应当准确并应及时更新.

10、应规定验证文件的保存期限.除符合保存期的要求外,验证文档还应符合安全可靠及具有可追溯性的 要求.

11、系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均须有批准的操作规程,人员须经适当培训.

12、与产品相杰出的系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表及与此相关的显示、控制或记录用的计算机, 均应列入清洁验证方案进行验证.

13、原辅包装材料、半成品及成品的定量试验方法必须经过验证.

14、已验证系统需作必要变更时,均需由负责再验证的有关人员仔细审核.与变更相关并具有可追溯性的 变更审查及批准文件,均应归档. 厂房、设施 (公用工程) 验证 影响实施 GMP 的重要因素 第3页共87 页

15、关键系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均应定期监控、检查/校正或试验,以确保其已 验证过的状态.

第二章 验证

一、验证的先后顺序

1、计量的验证(检定或校准) .

2、实验室环境监测合格,检验仪器和检验方法的验证.

3、厂房、公用系统的验证.

4、物料验证.

5、关键设备的验证.

6、生产工艺验证.

7、清洁消毒验证. 计量验证:计量器具及仪器的鉴定和校验,按国家计量部门的法规进行.对属于强制性检定的计量器具 及仪器应有合格证明. 物料验证包括:除物料质量标准应符合法定标准及企业内控标准外,对供应商的工艺,管理质量的评估 及确认,以及是否符合本企业产品质量要求的确认.

二、验证的组织机构 验证组

1 项目验证部 验证组

7 验证组

6 验证组

2 验证组

3 验证组

4 验证组

5 设备工程部、 质量管理部 计量验证 质量管理部、QC、科研 检验仪器和检验方法的验证 设备工程部、质量管理部、生产车间 厂房、公用系统验证 物资保障部、质量管理部 物料验证 关键设备验证 生产工艺验证 清洁验证 生产车........