PDF《1 概述 1.1 项目由来》

江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司新增医药产品技改项目

1 1 概述 1.

1 项目由来 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司是一家新型生物医药企业,成立于

2009 年4月, 位于江苏省连云港经济技术开发区大浦工业区,占地面积约

11 万平方米.企业原名为江苏诺 泰制药技术有限公司,于2012 年11 月22 日、2015 年9月30 日、2017 年6月6日先后更名 三次,分别为江苏诺泰制药有限公司、江苏诺泰生物制药股份有限公司、江苏诺泰澳赛诺生 物制药股份有限公司.该公司主要业务涵盖了多肽药物、化学药物、生物技术药物原料药及 制剂的技术研究、开发、服务、转让、生产和销售;

医药中间体的开发、生产和销售;

多肽 药物外包服务(客户肽定制)等.公司注册资本

5000 万元,目前已建成包括符合 GMP 标准 的多肽原料药车间、化学原料药车间、研发质检中心、仓库、污水处理站和其他配套公用工 程等. 江苏诺泰生物制药股份有限公司一期工程 蛋白质与多肽类生物项目 于2009 年8月20 日通过连云港市环境保护局的批复(连环发[2009]295 号),其中 年产

40 千克比伐卢定、10 千克胸腺法新、 1.5 千克依替巴肽原料药 三个产品于

2012 年9月通过了三同时竣工环保验收, 其他产品弃建. 江苏诺泰生物制药股份有限公司二期工程 制剂工程技术改造项目 于2013 年1月29 日 通过环保局的审批,其中 年产

2500 万片盐酸决奈达隆片剂、年产

300 万只注射用胸腺法新 冻干粉针制剂 两个产品于

2015 年4月21 日通过三同时竣工环保验收,盐酸米诺环素口服胶 囊和依替巴肽注射剂生产线已建成,待验收. 三期工程 兰瑞肽等四个原料药技改项目 (年产 5kg 乙酸兰瑞肽、3000kg 盐酸决奈达隆、 500kg 盐酸米诺环素和 3000kg 磷酸肌酸钠) 于2013 年11 月20 日通过连云港市环境保护局的 批复(连环发[2013]68 号),其中乙酸兰瑞肽、盐酸决奈达隆两个产品生产线已经建成,产 品醋酸兰瑞肽已通过 FDA 认证,待客户汀单满足验收条件时组织验收;

盐酸决奈达隆已获得 临床批件,待客户确认即组织验收后即组织验收;

另外两个产品盐酸米诺环素和磷酸肌酸钠 已弃建. 四期工程 新增阿戈美拉汀等制剂产品生产线技改项目 已于

2016 年5月12 日取得连云 港经济技术开发区环境保护局的批复(连开环复[2016]31 号),目前已建成,研发样品已发 客户确认,待量产时组织验收. 五期工程 研发基地(癸氧喹酯)项目 已于

2016 年11 月23 日取得连云港经济技术开发 区环境保护局的批复(连开环复[2016]80 号),目前已建成,研发样品已送客户确认,待量 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司新增医药产品技改项目

2 产时组织验收. 六期工程 多功能车间(二期工程)技改项目 环境影响报告书,于2016 年11 月25 日取 得连云港经济技术开发区环境保护局批复(连开环复[2016]84 号),目前正在建设中,处于 土建及采购设备阶段. 七期工程 医药生产技改项目 环境影响报告书,于2017 年9月21 日取得连云港经济技 术开发区环境保护局批复([2017]41 号),目前处于已建待验收阶段. 综上所述,江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司现有主体工程建设情况详见表 1.1-1. 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司为了满足市场的需求和提高企业经济效益,实现 可持续发展,经充分调研,决定新建

106 车间、108 车间,依托现有

105 车间、制剂

201 车间、 制剂

202 车间等车间,增加苯甲酸阿格列丁,匹多莫德,奥司他韦,阿考替胺等

17 个原料药 及制剂项目. (1)苯甲酸阿格列丁 苯甲酸阿格列丁可作为饮食控制和运动的辅助治疗,用于改善

2 型糖尿病患者的血糖控 制.当单独使用盐酸二甲胍不能有效控制血糖的时候,本品可与盐酸二甲胍联合使用,在饮 食和运动上改善

2 型糖尿病患者的血糖控制.由于对于

1 型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有 效性尚未确定,故本品不用于

1 型糖尿病或者糖尿病酮症酸中毒者的患者. (2)阿戈美拉汀 阿戈美拉汀制剂片用来治愈成人抑郁,为橙黄色膜粒状. (3)匹多莫德 匹多莫德为白色结晶粉末,临床主要用于儿童反复发作的呼吸道感染、尿路感染(泌尿道 感染),对慢性支气管炎亦有治疗效果,对病毒.流感及病毒性疱疹有效,还可用于双球菌肺 炎及大肠杆菌、绿浓杆菌、变形杆菌所致的感染. (4)阿托伐他汀钙 阿托伐他汀钙由华纳-兰伯特研发,首先于

1996 年12 月17 日获得 FDA 批准上市,商品 名为 Lipitor?,共有四种规格(10mg、20mg、40mg、80mg),适应症为高胆固醇血症和冠 心病.在此之后,于2000 年5月在日本获批上市,由辉瑞联合安斯泰来(Astellas)销售,规 格为 5mg 和10mg,适应症为高胆固醇血症.目前 lipitor 已在多个国家上市销售. (5)奥司他韦 奥司他韦为白色或类白色结晶性粉末,用于成人和

1 岁及

1 岁以上儿童的甲型和乙型流 感治疗.用于成人和

13 岁及

13 岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防(美国批准用于治疗

2 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司新增医药产品技改项目

3 周及

2 周以上患者的甲型和乙型流感, 以及用于预防

1 岁及

1 岁以上患者的甲型和乙型流感) , 磷酸奥司他韦是由美国的 Gilead Scicences Inc. (吉利德科学公司) 于1996 年研制成功, Gilead 后来将与该药物相关的所有商业权益与制造权出售给瑞士的罗氏制药公司.1999 年10 月27 日罗氏的磷酸奥司他韦 30mg、45mg 和75mg 口服胶囊获 FDA 批准上市;

2000 年12 月14 日 罗氏的磷酸奥司他韦 6mg/ml、12mg/ml 口服混悬液在美国获批上市. (6)塞来昔布 塞来昔布为类白色粉末,用于缓解骨关节炎的症状和体征,用于缓解成人类风湿关节炎 的症状和体征,用于治疗成人急性疼痛. (7)氟维司群 氟维司群为白色或类白色结晶性粉末,主要用于抗雌激素疗法治疗后无效、病情进展或 激素受体呈阳性的绝经后妇女转移性晚期乳腺癌的治疗.本品是一类新的雌激素受体拮抗剂 ――雌激素受体下调剂类抗乳腺癌治疗药物.由于在许多乳腺癌患者中均发现有雌激素受体 (ER),且肿瘤生长受到雌激素的刺激,因此降低雌激素的浓度是目前治疗乳腺癌的主要方法 之一.本品可以与雌激素受体竞争性结合,亲和力与雌二醇相似;

本品还可阻滞受体,抑制 雌激素的结合,并激发受体发生形态改变,降低 ER 浓度而损害肿瘤细胞,这种通过 ER 通道 的作用与细胞增生标志物 Ki67 的减少有关. 本品可下调人体乳腺癌细胞中的 ER 蛋白, 将ER 下调在肿瘤细胞内,使肿瘤的生长最小化.由于本品不改变已存在的肿瘤 ER 状态,不影响新 的ER 产生,因此肿瘤继续被 程序化 为ER 阳性,这样本品持续发生治疗作用. (8)阿那曲唑 阿那曲唑为白色或类白色结晶性粉末,是一种有效的选择性非甾体芳香酶抑制剂,可显 著降低血清中雌二醇的浓度.绝经后妇女体内雌激素(主要为雌二醇)的主要来源为:雄烯 二酮在外周组织中的芳香酶作用下转化为雌酮,雌酮再进一步转化为雌二醇.雌激素水平降 低可使肿瘤体积缩小或延缓肿瘤生长.阿那曲唑对皮质醇和醛固酮分泌没有影响,临床应用 本品没有孕激素样、雄激素样及雌激素样作用.本品用于治疗绝经后妇女的晚期乳腺癌. (9)拉科酰胺 拉科酰胺为白色或类白色结晶性粉末,拉科酰胺是由比利时优时比公司(UCB Pharma)的 子公司施瓦茨法姆制药公司( Schwarz Pharma)开发的一种新型 N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA) 受体甘氨酸位点结合拮抗剂. NMDA 受体甘氨酸位点结合拮抗剂, 属于新一类功能性氨基酸. 因此拉科酰胺是具有全新双重机制作用的抗惊厥药物,它可选择性促进钠通道缓慢失活并调 节塌陷反应介导蛋白

22 (CRMP22) ,而CRMP22 可能减慢甚至阻止癫痫发作以及减轻糖尿 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司新增医药产品技改项目

4 病的神经性疼痛.拉科酰胺作为一种辅助药物与其他药物联合用于

17 岁以上患者癫痫部分性 发作的治疗.注射剂适用于短期代替口服制剂用于不宜口服给药的患者. (10)伊伐布来定 伊伐布来定为白色结晶性粉末,主要用于禁用或不耐受β受体阻断剂、窦性心律正常的慢 性稳定型心绞痛患者. (11)伊曲茶碱 伊曲茶碱为淡黄绿色至黄绿色结晶性粉末,主要用于改善使用含有左旋多巴的制剂治疗 下的帕金森病人的剂末现象, 本品需和左旋多巴制剂合用, 通常, 对成人进行伊曲茶碱 20mg,

1 日1次口服给药,另外,根据症状的不同,也可以进行

1 日1次40mg 口服给药,伊曲茶碱 是一种新的 A2 受体拮抗剂,能明显缩短关期,延长开期,且耐受性和安全性良好,临床试验 结果显示可显著降低左旋多巴治疗的剂末现象,它可单纯用于治疗早期 PD 症状,也可治疗 PD 患者的精神症状,如焦虑、抑郁等,还能逆转抗精神病药物引起的木僵.研究结果表明, 本品的使用可以减少左旋多巴的用量,从而可以防止或延迟运动障碍的发生,另外,单用本 品可对该疾病进行早期治疗. (12)阿普司特 阿普斯特为白色或类白色结晶性粉末,主要适用于为治疗有活动性银屑病关节炎的成年 患者. (13)盐酸阿考替胺 盐酸阿考替胺为淡黄色结晶性粉末,主要用于治疗功能性消化不良. (14)二硝托胺 二硝托胺为淡黄色或淡黄褐色粉末.二硝托胺对鸡毒害、柔嫩、布氏、巨型艾美耳球虫 均有良好防治效果,特别是对小肠致病性最强的毒害艾美耳球虫作用最佳,但本品对堆型艾 美耳球虫作用稍差. 二硝托胺对火鸡小肠球虫病也有极佳防冶效果, 可连续用药直至

16 周龄. 家兔如按每公斤体重 50mg 剂量,一日二次,连用五天,可有效地防止球虫病爆发.二硝托胺 不影响机体对球虫的免疫力. (15)利拉鲁肽 利拉鲁肽是一种 GLP-1 类似物,与人 GLP-1 具有 97%的序列同源性,人GLP-1 可以结合 并激活 GLP-1 受体. GLP-1 受体为天然 GLP-1 的靶点, GLP-1 是一种内源性肠促胰岛素激素, 能够促进胰腺β细胞葡萄糖浓度依赖性地分泌胰岛素.与大然 GLP-1 不同的是,利拉鲁肽在人 体中的药代动力学和药效动力学特点均适合每天一次的给药方案.皮下注射给药后,其作用 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司新增医药产品技改项目

5 时间延长的机理包括:使吸收减慢的自联作用;

与白蛋白结合;

对二肽基肽酶 IV (DPP-IV) 和中 性内肽酶(NEP)具有更高的酶稳定性,从而具有较长的血浆半衰期. 利拉鲁肽的活性由其与 GLP-1 受体间特定的相互作用介导,导致环磷酸腺苷(cAMP)的 增加.利拉鲁肽能够以葡萄糖浓度依赖的模式刺激胰岛素的分泌,同时以葡萄糖浓度依赖的 模式降低过高的胰 高糖素的分泌.因此,当血糖升高时,胰岛素分泌受到刺激,同时胰高糖素分泌受到抑 制.与之相反,在低血糖时利拉鲁肽能够减少胰岛素分泌,且不影响胰高糖素的分泌.利拉 鲁肽的降血糖机理还包括轻微延长胃排空时间.利拉鲁肽能够通过减轻饥饿感和能量摄入降 低体重和体脂量. (16)索玛鲁肽 索玛鲁肽是一种 GLP-1 类似物,与人 GLP-1 具有 97%的序列同源性,人GLP-1 可以结合 并激活 GLP-1 受体. GLP-1 受体为天然 GLP-1 的靶点, GLP-1 是一种内源性肠促胰岛素激素, 能够促进胰腺β细胞葡萄糖浓度依赖性地分泌胰岛素.与大然 GLP-1 不同的是,索玛鲁肽在人 体中的药代动力学和药效动力学特点均适合每天一次的给药方案.皮下注射给药后,其作用 时间延长的机理包括:使吸收减慢的自联作用;

与白蛋白结合;

对二肽基肽酶 IV (DPP-IV) 和中 性内肽酶(NEP)具有更高的酶稳定性,从而具有较长的血浆半衰期. 索玛鲁肽的活性由其与 GLP-1 受体间特定的相互作用介导,导致环磷酸腺苷(cAMP)的 增加.索玛鲁肽能够以葡萄糖浓度依赖的模式刺激胰岛素的分泌,同时以葡萄糖浓度依赖的 模式降低过高的胰 高糖素的分泌.因此,当血糖升高时,胰岛素分泌受到刺激,同时胰高糖素分泌受到抑 制.与之相反,在低血糖时索玛鲁肽能够减少胰岛素分泌,且不影响胰高糖素的分泌.索玛 鲁肽的降血糖机理还包括轻微延长胃排空时间.索玛鲁肽能够通过减轻饥饿感和能量摄入降 低体重和体脂量. (17)奥曲肽 由于项目生产过程中产生废气、废水、噪声和固废,对当地地表水、大气和声环境产生 一定的影响.根据《建设项目环境保护管理条例》和《建设项目环境影响评价分类管理名录》 的规定,项目需编制环境影响报告书,对项目产生的污染和对环境影响情况进行详细评价, 从环境保护角度评估项目建设的可行性.因此,江苏诺泰生物制药股份有限公司委托江苏久 力环境工程有限公司开展该项目的环境影响评价工作. 由于项目生产过程中产生废气、废水、噪声和固废,对当地地表水、大气和声环境产生 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司新增医药产品技改项目

6 一定的影响.根据《建设项目环境保护管理条例》和《建设项目环境影响评价分类管理名录》 的规定,项目需编制环境影响报告书,对项目产生的污染和对环境影响情况进行详细评价, 从环境保护角度评估项目建设的可行性,因此,江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司委托 江苏新清源环保有限公司开展该项目的环境影响评价工作. 评价单位接到委托后,经过初步的现场勘察,收集相关资料,在详细研究了相关资料并 进行类比调查分析的情况下,基本掌握了工程生产-环境相关因素,在此基础上,按照国家环 境影响评价技术导则的要求,编制了该项目的环境影响报告书,经分析后发现本项目主要具 有以下特点: 项目为技改项目,技改前公司现有工程中比伐卢定、胸腺法新、依替巴肽

3 个原料药产 品和盐酸决奈达隆片剂、胸腺法新冻干粉针制剂

2 个制剂产品已通过环保三同时验收. 现有工程中已建成待验收产品包括

2 个原料药(醋酸兰瑞肽、盐酸决奈达隆)、5 个制剂 (盐酸米诺环素口服胶囊、依替巴肽注射剂、阿戈美拉汀片剂、谷胱甘肽注射剂、特利加压 素注射剂)和癸氧喹酯研发实验项目.在建产品包括

4 个原料药(癸氧喹酯、利奈唑胺、盐 酸埃罗替尼、碘海醇),3 个制剂(癸氧喹酯胶囊剂、利奈唑胺片剂、碘海醇注射液). 项目属于医药原料药及制剂生产项目,生产过程中有废气、废水、噪声、固废等产生. 表1.1-1 现有工程主体工程建设情况一览表 工程名称 产品名称 建设情况 产品规格 生产能力 (/a) 工作时 数h/a 一期工程

101 车间 比伐卢定 已建、已 验收 ≥94% 40kg

1440 胸腺法新 ≥94% 10kg

1440 依替巴肽 ≥94% 1.5kg

216 二期工程

201 车间 盐酸决奈达隆片剂 已建、已 验收 -

2500 万片

2000 202 车间 胸腺法新冻干粉针制剂 -

300 万支

2000 201 车间 盐酸米诺环素口服胶囊 已建、待 验收 -

2500 万粒

2000 202 车间 依替巴肽注射剂 -

200 万支

2000 三期工程

101 车间 乙酸兰瑞肽 已建、待 验收 99% 5kg

2400 103 车间 盐酸决奈达隆 99.8% 3000kg

2880 四期工程

201 车间........