PDF《Zhigang Sun》

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1 2 y y y Wisconsin at Madison. The views and opinions expressed in this article are only of the authors and do not necessarily reflect the views or policies of the FDA. 本文仅代表作者观点,不代表FDA观点和政策! 前言在制药行业中,粉体的颗粒特性已成为口服固体制剂产品开发和质量控制中至关重要的因 素之一.原料药的粒度分布(Particle Size Distribution,PSD),可能会对终产品的 性能产生显著的影响(如:溶解度、生物利用度、含量均匀度、稳定性等).此外,原料 药和辅料的粒度分布也会影响药物的可生产性(如:流动性、总混均匀度、可压性等), 最终可能影响药物的安全性、有效性和质量.很多出版物中都提到,粉体的粒度分布对口 服固体制剂生产过程中的每一步都有很大影响,包括预混合/混合、制粒、干燥、整粒、 包衣、包装和压片[1-3].因此,在每个特定药物申报的不同开发阶段,应评估药物生产 过程中粉体的粒度影响[4].一旦在最终开发阶段确定了粒度的影响,就可以选择粉体的 粒度分布,并确定合适的质量标准,达到控制产品质量的目的,保证生产的一致性. 本文将从监管的角度,对口服固体制剂粒度标准制定的几个重要方面进行讨论.讨论将包 括粒度作为处方组成和中间产品关键物料属性的一部分,在建立粒度标准方面的关键考 虑. 何时需要制定粒度标准? 对于原料药,ICHQ6A指导原则中提出了何时需要制定粒度标准的建议(决策树#3) [5].总之,如果原料药的粒度对药品的性能(如:溶出度、溶解度、生物利用度、含量 均匀度、稳定性或产品外观)或产品的可生产性(即工艺可行性)至关重要,那么就需要 建立一个粒度标准.然而,在许多新药申请(NDAs)和仿制药申请(ANDAs)中,对 粒度的控制通常被认为是对药品性能的控制,而对产品的可生产性(如:流动性、混合均 匀度、可压性等)的影响通常未被考虑.例如,在粒度标准建立时,只关注了低溶解性原 料药(对生物利用度有影响)或低剂量药物(对含量均匀度的关注).如果药品不是低剂 量药物,同时原料药是高溶解性的,那么粒度标准就可能不用建立或制定时不用考虑那么 多或根本不用考虑其科学性. 对于口服固体制剂,粒度对产品的可生产性的影响是非常显著的,因为其生产过程中几乎 每一个工序与粒度相关.例如,制粒和包衣会与粒度增大有关,而粉碎和研磨(milling and grinding)与粒度减小有关.过筛和筛分(screening and sieving)会与不同粒度 2019/5/20 药事纵横 https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI5ODI5NDE2OA==&

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chksm=ecaa8bd… 4/12 的颗粒分离有关.混合和混匀(mixing and blending)与不同组分的粒子混合有关, 这些组分间的粒度差异对混合均匀性都有很大影响.因此,在每个药物的申请中,理解粉 体粒度对生产工艺的影响至关重要.对于原料或过程中的物料(in-process material),如果它们的粒度对生产工艺(如:混合、制粒、整粒、总混、包衣等)影响 较大,那么有必要对这些粉体进行粒度控制,以确保生产的一致性.因此,每种物料都需 要制定粒度标准,不仅包括原料药、辅料也包括过程中的物料.接下来将讨论几个生产工 艺,以证明何时需要建立口服固体制剂的粒度标准. 2.1 片剂生产:直接压片法 直接压片是指原料药和合适的辅料(包括填充剂、崩解剂和润滑剂等)混合均匀后在模具 内直接压制成片剂的过程[6].对于这些不同组分(如原料药、填充剂、崩解剂、润滑剂 等),如果颗粒大小、形状或密度存在显著差异........