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TITLE OF PRESENTATION | 如何利用Reaxys和RMC进行全新药物分子设计和专利评估 TITLE OF PRESENTATION |

2 药物Discovery的过程 疾病,适应 症,副作用 跟踪 化合物结构 计算,SAR 构效分析等 DMPK,代谢稳定性 (P450),细胞渗透性 (caco-2),药理学,毒 理学等 动物模型,动物毒理等, 生物利用率,越早成功, 成本越少 (pre)clinical 确认靶点 化合物初步筛选,生物初筛 活性数据(IC50, EC50等) TITLE OF PRESENTATION |

3 Discovery中常见的科学性问题 影响活性 的片段 化合物 生物活 性数据 不同靶点 之间的选 择性问题 DMPK的 研究 公开报道的化合 物在靶点上的生 物活性数据 是否能利用这些片 段进行全新化合物 设计,SAR分析 化合物对于不同靶点, 是否可以,双抑制,选 择性抑制, DMPK,P450, caco-2,药理, 毒理研究的方法 今天探讨的问题: 如何利用RMC解决这些科学性问题,并用Reaxys解 决可专利性问题 TITLE OF PRESENTATION |

4 RMC的检索方式―Quick Search Quick Search中可以使用的方式: 1.

靶点,或者基因名称, 5-ht1a 2. 靶点活性, PIP4K2C Activity 3. 靶点抑制性, Inhibitors of CXCR4 4. 物质在靶点上的抑制性, PIP4K2C by imatinib 5. 靶点作用机制, Agonist of GLP-1 6. 物质作用效果, Atenolol Pharmacological effect 7. 物质药物代谢动力学研究, Pharmacokinetic of lmatinib 8. 结构 TITLE OF PRESENTATION |

5 RMC检索方式―Query Builder Fields Query Builder模块下,Fields中MedChem进行字段组合检索 TITLE OF PRESENTATION |

6 MedChem中的字段 一共31种字段的检索,可以自由组合 TITLE OF PRESENTATION |

7 RMC检索方式―Query Builder Forms Query Builder模块下,Forms中RMC预设模块的检索 TITLE OF PRESENTATION |

8 RMC Forms预设模块检索 RMC Forms预设了一些 常见的检索策略,只需 要选择对应模块,并添 加相应条件,即可进行 检索 TITLE OF PRESENTATION | CASE

1 Me Better药物的开发 TITLE OF PRESENTATION | ? 获得同母核化合物在同靶点上全部的数据 ? 寻找潜在的对活性有影响的片段,设计新化合物 ? 初步的专利评估 ? 如何利用SAR构效关系优化实验设计 ? 清除率Clint ? Cmax, Tmax, Caco2, hERG, P450 ? 生物利用度%F ? ……

10 Me Better药物往往和原研药物有一个相同或相似的母核 TITLE OF PRESENTATION |

11 利用Query Builder构建检索 Tips: 在Query Builder下,添加结构,同时添加MedChem中的字段进行检索,Target, Parameter 结构 靶点 参数 TITLE OF PRESENTATION |

12 添加的过程―结构 Tips: 1. 用亚结构检索获 得所有母核相同 的化合物. 2. Additional Ring Closures保护环系 3. 去除所有的盐 4. 允许有互变 TITLE OF PRESENTATION |

13 添加的过程―靶点 输入EGFR并回车,一键转化所有 EGFR靶点 TITLE OF PRESENTATION |

14 添加的过程―参数 直接输入IC50即可 选择检索物质 TITLE OF PRESENTATION | ? 包含这个母核,且在EGFR上有IC50数据的化合物

15 Reaxys中的结果 TITLE OF PRESENTATION |

16 Heat Map的设置 利用任意两个选项生成可视化热 图,寻找靶点,物质,效用,细 胞系,参数之间的关系. TITLE OF PRESENTATION |

17 Heat Map―Substance and Target Tips: 直接给出不同化合物在靶点上的生物活性数据,RMC将文献中报道的数据全部进行 标准化处理,用PX数据并配以颜色呈现在面前. TITLE OF PRESENTATION |

18 参考数据筛选的过程 TITLE OF PRESENTATION |

19 种属,PX值进行筛选后的结果 可以利用排序功能,对结果进行排序 TITLE OF PRESENTATION |

20 继续利用靶点筛选后的结果 文献中的以Mol为单位的数值全部转 换成PX TITLE OF PRESENTATION |

21 局部的截屏 TITLE OF PRESENTATION |

22 一些高活性的化合物 TITLE OF PRESENTATION |

23 基于这些高活性的片段,设计的新化合物 一般都会有上百个化合物 TITLE OF PRESENTATION |

24 利用Reaxys中的Markush检索判断这些新化合物的可专利性 Tips: 盐,混合物去掉,Related Markush勾选,亚结构勾选 TITLE OF PRESENTATION |

25 利用分子量筛选,筛出Markush结构 TITLE OF PRESENTATION |

26 其中的一个Markush结构 Reaxys中的Markush标记出该结构在专利Claim中 的位置 TITLE OF PRESENTATION |

27 专利中Claim的Markush结构 Reaxys不单单是摘结 构,更多的对结构的 解读. TITLE OF PRESENTATION |

28 专利原文中对该结构的描述 专利原文用文字进行结构的描述 TITLE OF PRESENTATION |

29 Reaxys将结构翻译成

图表

图表形式的解读更容易帮 助理解结构保护的范围 TITLE OF PRESENTATION |

30 假设……这里的化合物没有专利方面的问题 R1 R2 R3 Compound

1 Compound

2 Compound

3 Compound

4 Compound

5 …… 优化的问题: 1. 都合成? 2. 所有活性都测? 3. 能否用RMC评估 侧链的影响情况, 从而决定化合物 合成的顺序,省钱,省人工,优 化实验进程. TITLE OF PRESENTATION |

31 Me Better药物的评估侧链方式 Tips: 1. 通过阳性化合物开放1个位点,判断这个侧链上的修饰对成药的影响 2. As Draw检索, 3. 去除盐,混合物,保留互变异构体 TITLE OF PRESENTATION |

32 直接检索物质后的结果 利用Parameters筛选数据类型,帮助评 估侧链,这里选择"清除率" TITLE OF PRESENTATION |

33 含有清除率数据的结构 TITLE OF PRESENTATION |

34 因为清除率不是以M为单位,所以没有PX 虽然没有PX,但 是依然可以进行 排序 TITLE OF PRESENTATION | ? 从而筛选出一些在清除率上可能存在负面影响的片段

35 按照清除率从大到小进行排序 TITLE OF PRESENTATION |

36 和阳性化合物比较的结果 案例值得思考的地方: 1. 从清除率上看,这一系列侧链的对母核分子在'清除率'数据上贡献并不好, 2. 作为参考,如果是同母核的化合物,是否可以将这类侧链化合物的合成和检测退 后,合理安排资源 3. 作为参考,如果是其他母核,是否在IC50结果好的情况下,优先测试'clint',以 避免成本浪费 TITLE OF PRESENTATION | CASE

2 通过已知的一些活性片段进行结构设计 TITLE OF PRESENTATION | ? 结构中需要有…… ? 已经报道的化合物都在哪些靶点上有比较好的活性 ? 这些结构都有什么样的核……

38 包含以下片段的化合物检索 TITLE OF PRESENTATION |

39 Reaxys中的检索 Tips: 把Markush勾 选上,一次性 获得将对应的 Markush结构 也获得 TITLE OF PRESENTATION |

40 Reaxys中的检索结果 Limit to看Markush结构 Exclude获得结构 TITLE OF PRESENTATION |

41 其中的Markush结构 可以看到一些可能将 这些片段链接在一起 的骨架结构 TITLE OF PRESENTATION |

42 Exclude没有分子量的结果 只知道片段,找连接方法,核结构,可以从靶点和PX找到主要的方向…… TITLE OF PRESENTATION |

43 Reaxys中的筛选 唾液酸酶,神经胺酶 TITLE OF PRESENTATION |

44 Reaxys中的结果 TITLE OF PRESENTATION |

45 Reaxys中的结构分析 不同的分类规则可以帮助对批量结构进 行归纳处理 Richter分类 杂环化合物 6元含有1个N 原子的杂环 TITLE OF PRESENTATION |

46 Reaxys中的结构分析―Function Group Classification 官能团分类 官能团中有C=C 脂肪族结构 烯醇醚结构 TITLE OF PRESENTATION |

47 Reaxys中的结构分析―Ring Classification 环分类 环己烯及衍生物 苯环及衍生物 TITLE OF PRESENTATION |

48 这些结构的SAR热图