PDF《生物信息学》

Bioinformatics, 2019, HUST 生物信息学

第七章 分子进化与系统发育分析 (2) Bioinformatics, 2019, HUST 同义与非同义的核苷酸替代 ? 同义替代:编码区的DNA序列,核苷酸的 改变不改变编码的氨基酸的内容 ? 非同义替代:核苷酸改变,从而改变编码 氨基酸的内容 ? 计算方法: ?进化通径法 ?Kimura两参数法 ?采用密码子替代模型的最大似然法 Bioinformatics, 2019, HUST Ka/Ks:计算及含义 ? Ka:每个非同义位点的非同义替代数目 ? Ks:每个同义位点的同义替代数目 ? 一般计算公式:考虑序列上所有可能的同义位点(S) 和非同义位点(N),通过双序列比对发现存在的同义 位点(Sd)和非同义位点(Nd),存在: S S N N Ks Ka d d ? / Bioinformatics, 2019, HUST Ka/Ks:计算及含义 ? Ka/Ks ~ 1: 中性进化 ? ka/Ks >

1: 阳性选择,适应性进化 ? 多数基因为中性进化,约1%的基因受到阳性 选择->

决定物种形成、新功能的产生 ? PAML, MEGA等工具:计算Ka/Ks及统计显 著性 Bioinformatics, 2019, HUST 进化通径法:Nei-Gojobori ? 首先需要考虑:潜在的同义(S)和非同义位点 数(N) ? 基本假设:所有核苷酸的替代率相等 ? 用fi表示某一个密码子第i位的核苷酸上发生 同义替代的比例;

(i=1,2,3) ? 所有密码子潜在的同义和非同义替代的位点 数定义如下: ,n=3-s ? ? ?

3 1 i i f s Bioinformatics, 2019, HUST 潜在的同义和非同义位点数的估计 ? 例如对于Phe, 密码子 TTT, 第三位T变成C时 为同义替代,变成A/G 为非同义替代 ? 因此: ? s=0+0+1/3 ? n=3-1/3=8/3 ? 终止密码子忽略不计;

如Cys的TGT, s=0.

5 Bioinformatics, 2019, HUST 整个序列的同义与非同义估计 ? 和N=3C-S;

Sj为第j位密码子的 s值,C为所有密码子的总数 ? S+N=3C:所比较的核苷酸的总数 ? ? ? C j j S S

1 Bioinformatics, 2019, HUST Sd与Nd的计算:进化通径 ? 当一对密码子仅存在一个差异时,可以立即判断是同 义还是非同义,进化通径只有一种可能;

例如对于 GTT(Val)和GTA(Val),sd=1,nd=0;

而对于ATT(I)和ATG(M),sd=0,nd=1 ? 一对密码子存在两个差异时:两种进化通径(简约法, 即最少需要).例如:比较TTT(Phe)和GTA(Val): ? (1) TTT(Phe)GTT(Val)GTA(Val) ? (2) TTT(Phe)TTA(Leu)GTA(Val) ? sd=1/2=0.5,nd=3/2=1.5 ? 同样,终止密码子不予考虑 Bioinformatics, 2019, HUST Sd与Nd的计算:进化通径 (2) ? 一对密码子存在三个差异时:六种进化通径.例如: 比较TTG(Leu)和AGA(Arg): ? (1) TTG(Leu)ATG(Met)AGG(Arg)AGA(Arg) ? (2) TTG(Leu)ATG(Met)ATA(Ile)AGA(Arg) ? (3) TTG(Leu)TGG(Trp)AGG(Arg)AGA(Arg) ? (4) TTG(Leu)TGG(Trp)TGA(Ter)AGA(Arg) ? (5) TTG(Leu)TTA(Leu)ATA(Ile)AGA(Arg) ? (6) TTG(Leu)TTA(Leu)TGA(Ter)AGA(Arg) ? 通径4,6忽略,通径(1),(2),(3),(5)同义替代数目 1,0,1,1;

非同义替代2,3,2,2,因此sd=3/4,nd=9/4 Bioinformatics, 2019, HUST Ka/Ks的计算 ? 统计显著性的检验:Fisher'

s Exact Test! Bioinformatics, 2019, HUST Nei-Gojobori的改进版本 ? Nei-Gojobori的原始版本假设四种核苷酸之 间的替代是随机的 ? 实际情况中:转换变化率应该比颠换变化率 高,并且第三位上发生转换变化常常是同义 的.因此这种情况下,估算的S将比Nei- Gojobori所估计的数值大 S S N N Ks Ka d d ? / S增大,则Ka/Ks 值将增大 Bioinformatics, 2019, HUST Nei-Gojobori的改进版本 (2) ? 转换/颠换比:R=α/(2β) ? 因此: ? 无转换/颠换偏倚时,R=0.5 ? 对于TTT(Phe), 假设R=0.8 ? Nei-Gojobori:s=0+0+1/3=1/3 ? Nei-Gojobori升级版:s=0+0+(0.8)/(1+0.8)=0.44 ? R的估计:R=P/Q,通过对比较的两条DNA序列 进行估计得到 R R