PDF《培美 曲塞二钠的合成路线 图解》

・ J 药物合成路线 图解 f 中国医药工业杂志 C h i n e s e J o u r n a l o f P h a r ma c e u t i c a l s

2 0

0 8 ,

3 9 (

4 ) 培美曲塞二钠的合成路线图解 Gr a p h i c a l S y n t h e t i c Ro u t e s o f P e me t r e x e d Di s o d i u m 朱 高军 ,徐赞,刘增路 ,毛振 民(上海 交通大 学药 学院,上海200240)ZHUGao-jun,X U Y u n ,L I U Z e n g - l u ,MA O Z h e n ・ mi n ( S c h o o l o J '

P h a r m a c y , S h a n g h a i J i a o t o n g U n i v e r s i t y , S h a n g h a i

2 0

0 2

4 0 ) 中图分类号:R

9 7

9 1

2 文献标识码:A 文章编号 :1

0 0

1 .

8 2

5 5 (

2 0

0 8 )

0 4 -

0 3

0 4 .

0 4 培美曲塞二 钠(Peme t r e x e d d i S O d i u m, L Y -

2 3

1 5

1 4 ,1 ) ,化学名为Ⅳ_ [

4 - [

2 . (

2 . 氨基.

4 ,

7 . 二氢.

4 . 氧代.

1 H一 吡咯并 [

2 ,

3 . 嘧啶.

5 . 基) 乙基] 苯甲酰基] . L . 谷氨 酸二:钠盐,是 美国El i L i l l y 公 司研 发 的多靶 向抗 叶酸 剂,2

0 0

4 年 首次在 美 国上 市,与顺铂 ( q v ) 联用治疗 问皮瘤 ,商品名A1 i mt a .本 品可 抑制多种 叶酸 依赖性酶进而发挥 抗癌作用.1不同于 以往 的抗 叶酸类抗肿 瘤药 ,可在体 内生 物 合成 DNA碱基 的过程 中抑制 多 种代 谢酶(如DHF R、AI C ARF T、GAR F T 和TS 等)的活 性 ,阻 收稿 日期 :2

0 0

7 ―

1 0 ―

0 9 :修回日期 :2

0 0

8 ―

0 2 ―

0 2 作 者简 介:朱商军 (

1 9

7 9 ) ,男,博士研 究生,专业 方向:药物 化t.

1 l :

0 21 ―

3 4

2 0

4 7

9 4 E ― m a i l :g j z h u

2 0

0 8 @s i n a c o m 通讯 联系 人 :毛振 民(1964),男,博导,教授 ,从事 新型 抗肿 瘤药 物和有 机 杂环化 学 的研究 .

1 l :

0 2

1 ,

3 4

2 0

4 7

9 9 E ― m a i l :z m ma o @s j t u . e d u . c n 碍嘌 呤和嘧 啶的合成 u , .本文对1 的合成方法综 述如下(图1).1以氰乙酸乙酯(

2 ) 为原料

2 与1,1.二乙氧基.

2 . 溴 乙烷 反应 得到2 . 氰基.

4 ,

4 . 二 乙氧基丁酸乙酯 (

3 ) ,与胍在碱性条件下反应生 成嘧啶环4 ,环 上的6 . 位氨基 与缩醛在酸性条件下 进 一步 成环 得N5 曲 .为 了保 护仅. 位 氨基 同时增 加 化合物的脂溶性 ,并方便以后去除保护基 ,嘧啶环 上的氨基与特戊酰氯 ( P i v C1 ) 反应生成特戊酰胺6 . 与过量Ⅳ. 碘代琥珀酰亚胺 ( NI S ) 反应得到二碘代化 合物7,选 择性 还原去碘 得 到所 需的单碘 代 化合 物8.然后与Ⅳ. (

4 . 乙炔基苯甲酰基) . L . 谷氨酸二 甲酯 (

9 ) 缩合得1

0 ,再经钯炭催 化氢化还原炔键及氢氧 化钠水解 、成盐得到l .

6 也 可先 用Ⅳ, D. 二(三甲基硅 烷基)乙酰胺 ( BS A) 进行三甲基硅烷基保护得l

2 ,用NI S 直接选 择性单碘代得l

3 ,然后与Ⅳ_ (

4 . 乙炔基苯甲酰基) . L . 谷氨酸二乙酯 (

1 4 ) 缩合得l

5 ,再经钯炭催化氢化还 [

2 5 ] 于慧杰 , 周伟 澄.

7 一{422-取代一

4 一((5s)一5一乙酰胺 甲基一

2 一 氧代嗯唑烷一

3 一基) 苯基] 乙基] 哌嗪一

1 一基} 一 氟喹诺酮类化合 物的合 成抗菌活 性[J].药学 学报,

2 0

0 6 ,

4 1 (

1 0 ) :

9 9 0+

9 9

9 . [

2 6 ]刘九雨,吕妍, 王玉成, 等. 莫西沙星8 一 _氟甲氧基类似 物的合成与体内外抗菌作用 [ J ] . 中国抗生素杂志,

2 0

0 6 ,

3 1 (

9 ) :

5 5

9 ―

5 6

2 . [

2 7 ] J i a n g J , L i u J Y , G u o H Y . T h e s y n t h e s i s a n d a c t i v i t y i n v i t r o o f a s e r i e s o f 8- di f lu o r ome t h o x y q ui n ol on e s : Ana l o gu e s of g e mi f l o x a c i n [ J ] . Ch i n C h e mL e t t ,

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0 7 ,

1 8(

1 0 ) :

1 1

6 9 ―

1 1

7 2 . 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国医药工业杂志 C h i n e s e J o u r n a l o f P h a r ma c e u t i c a l s

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0 8 ,

3 9(

4 ) 原和氢氧化钠水解、成盐得1 l . 该合成路线首次成功制得

1 ,并提供 了合成吡 咯[2,3.嘧啶类化合物 的方法 ,具有重要 的意义 . 但 由于合成步骤较长 ,NI S 价格较高 ,中间体纯化 难度 大 ,不 适合 工业 化 生产 .

2 以4 . 溴苯甲酸 甲酯 (

1 7 ) 为原料 l

7 与3 . 丁炔醇进行He c k 反应得l

8 ,l

8 经由P d / C 催化氢化还原炔键 得1

9 ,1

9 经氧化得 到2

0 ,2 O 醛 基的O L . 位用5 ,

5 . 二溴 巴比妥酸 ( DBBA) 和溴化氢直 接溴化得~ l j

2 1 ;

或先与1 ,

1 ,

1 ,

3 ,

3 ,

3 . 六 甲基二硅胺 ( HMS AZ ) 反应得~

1 j

2 5 ,再与Br , 反应得2

1 [

3 ,

9 3 ;

也可以先与Na HS O 反应得~ m j

2 6 ,再和三 甲基氯硅烷 及Br , 反应得到2 l _

3 , J .2 l 与2 ,

6 . 二氨基.

4 . 羟基嘧啶 (

2 2 ) 反应,经 醛基与氨基缩合及烷基化得~1j23,酯水解后得到关键 中间体4 _ [

2 . (

2 . 氨基.

4 ,

7 二氢.

4 . 氧代.

1 H. 吡咯并 [

2 ,

3 . d ] 嘧啶.

5 . 基) 乙基] 苯 甲酸 (

2 4 ) .该路线 的关键 是选 择性 卤代在醛 的O L . 位,并同时避 免苄基的卤代 ,生成 的溴 代醛 不太稳定,不需纯化直接用 于下步 反应 .该路线 反应收 率较 高 ,路线简捷 ,原料也 易得 ,尤其是 闭环形 成 吡咯环时选择性好 ,比较 适合工业化 生产 .2

4 与L. 谷氨酸二 乙酯 盐酸盐反应得到1 6,再经氢氧 化钠水解 、成盐得到l l

8 '

l o l . l

7 也可直接与3 . 丁烯醇进行He c k 反应,双键移 位重排 即可得到2

0 ,收率8

7 % ,与上法相 比反 应步骤缩短,收率提高.

3 以4 . (

3 . 氧代丙基) 苯甲酸甲酯 (

2 8 ) 为原料

2 8 与CH OCH, P P h C1 在叔 丁醇钾作 用下经 Wi t t i g 反应得到烯醚2

9 ,进而与B r

2 反应得到2 l .

2 l 再按

2 法 制得1 .

4 以4 . 甲酰 基苯 甲酸 叔 丁酯 (

3 O ) 为原 料3O经Wi t t i g 反应得到3 l ,3

1 经P d / C 催化氢化还 原、L i BH 还原~l S we r n '

S 氧化后得到4 . (

2 . 甲酰基 乙基) 苯 甲酸叔丁酯 (

3 2 ) .3

2 再次经Wi t t i g 反应得 到3

3 ,依次与2 , 溴.

2 . 氰基 乙酸 乙酯和 甲醇反应得 到3

4 、与盐酸胍 反应形 成嘧啶环3

5 ,在三氟 乙酸 ( T F A) 作用下脱去醛基保护基后,与嘧啶环6 . 位上 的氨基 闭环形成吡 咯环 ,同时水解 苯环上 的叔丁 ・

3 05 ・ 酯得到2

4 u .2

4 按照

2 法 操作制得1 .该路线 反应 步骤较长 ,反应 条件苛刻 ,不适合工业化生 产㈨.5以4 . 碘苯 甲酸 乙酯 (

3 8 ) 为原料

3 8 与丙烯醇进行He c k 反应得到双键重排 的丙 醛化合物3

9 .3

9 与硝基 甲烷缩合 ,再用 甲磺酰氯 脱去一分子水后得到O L , B . 不饱和硝基化合物4 O ,与2,6.二氨基.

4 . 羟基嘧啶 (

2 2 ) 反应得到Mi c h a e

1 力口成产物4

1 .在先碱性后酸性条件下 ,硝基经Ne 畈应形成醛基 ,再与6 . 位氨基缩合闭环得~

1 j

2 4 H .2

4 按照

2 法 操作制得1 .该路线比较简洁 ,较适合 工业化生产.硝基形成醛基后无需分离,直接与氨 基缩合形成吡咯环.受反应物溶解性的影响,吡咯 环的闭环 不如 溴 代醛2

1 与2

2 反应 效 果理想 ,这 一步 是该合成路线 的关键 ,比较难控制.

3 9 也可在 溴化Ⅳ. 乙基苯并噻 唑和三 乙胺 作用 下,与多聚 甲醛缩合得到4 . (

4 . 羟基.

3 . 氧代丁基) 苯 甲酸 乙酯 (

4 2 ) ,4

2 与氰 乙酸 乙酯反应形成的呋喃环

4 3 与胍反应,呋喃环开环重排先形成嘧啶环 ,然后 醛基与6 . 位氨基缩合 闭环生成4

4 ,水解得2

4 , ¨ . 该路线比较简洁 ,设计思路新颖 ,尤其是制备4

4 时 巧妙利用了呋哺环的开环重排 ,一次反应就可得到 吡咯 [

2 ,

3 . 嘧啶环 .

6 以4 一 碘苯甲酸 甲酯 (

2 7 ) 为原料

2 7 直接与3 . 丁烯醇进行He c k 反应,双键移位重 排即可得~ l j

2 0 ,2 O 用二溴麦尔多姆酸直接溴化得到

2 l .2 l 再按

2 法 制得1 .

2 7 与2 . 丙烯醇进行He c k 反应得到双键重排的丙 醛化合物2

8 .2

8 与硝基 甲烷缩合并脱去一分子水 后得到O L , B . 不饱和硝基化合物3

6 .3

6 可按照

5 法 中化合物4

0 ~ l j 目标化合物的类似操作制得1 . 本路线在制备3

6 时参考化合物4 O 的制法并进行了改 进,原来要先成醇再脱水 的两步反应只要一步就可 完成 ,简化 了操作.

7 以苯 (

4 5 ) 为原料

4 5 与丁二酸酐 (

4 6 ) 进行F r i e d e

1 . C r a f t s 反应得到

4 7 ,4

7 用水合肼还原成4

8 ,酯化后得4

9 .4

9 经酰化 反应 、皂化反应和酯化反应得5 O ,用KBH / Li Br 选 维普资讯 http://www.cqvip.com ・

30 6 ・ 择性还原得醇5

1 .5

1 用氯铬酸吡啶翁盐 ( P C C ) 氧化 成醛5

2 ,然后用DBBA和溴化氢直接溴化得5

3 ¨ , 再按

2 法 中 由2

1 制得1 的类 似 方法操 作 得到 .本 路线反应原料廉价易得 ,但反应步骤过长.

8 以3 ,

4 - 二 甲氧基苄胺 (

5 4 ) 为原料

54 经氯甲酸 甲酯保 护 氨基 得 到仲 胺 甲酸 酯55,与4 一 溴一

2 一 丁烯进行Ⅳ. 烷基化反应得5

6 ,5

6 经NH NH / KOH脱保护基后 ,与氯 甲酰 乙酸 甲酯反 应得5

8 .5

8 在Mn( OAc ) ・

2 H, O/ C u( OAc ) , ・ H, O 作用下闭环 生成3 一 甲氧羰 基一

2 一 吡咯烷 酮5

9 ,与P , S 经硫化反应生成硫代吡咯烷 酮60,再 与胍 反应 成嘧啶环 得 中问体

6 1 ,在钯催化 下与Ⅳ一(4一碘苯甲酰 基) 一L一谷氨酸二乙酯 (

6 2 ) 缩合得6

3 ,经H2 S O4 / T F A 脱7 位保护基后水解得1 [

3 ,

1 9 ,

2 0 ] .此法思路新颖 ,合成63时,桥 双键巧妙地发生迁移重排形成吡咯环.但反应步骤长 ,吡咯环上的保护基不易离去且 收率较低 ,不具有工业化生产价值 . ( 资 料查至C A

2 0

0 7 年第

1 4

7 卷)参考文献: [

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4 - f

2 一(2一ami n o 一3,4-dihydro一4一OXO一7―pyrrolo[

2 ,

3 一pyrimi d i n 一5一y1)ethy1]benzoy1]一L―glutami c a c i d . i s a n i n h i b i t o r o f t h y mi d y l a t e s y n t h a s e[ J ] . J Me d Ch e m,1

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0 8 ,

3 9 (

4 )........