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4 謦回)胰岛素样生长因子与血细胞生成 R;

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山东医科大学附属医院(25..J2)综述沈柏均审校Rjf牛A摘要 本文对胰 岛素样 生长因子类 r j 、 其特异性受体 及 结合蛋 白在 不 同类型 造血细胞 中的作 用做 一 综述 . 发现 几乎所有 的造血细胞 , 无论正常还是 恶性的, 均表达有

1 G F s 受体 , 有些甚 至还产 生1GFs或其结合蛋 白. 参 与正 常 的红 细胞、 粒 细胞 及淋巴细胞 的生成 . I G F s , 特别是

1 G F ― I对白血病细胞具有促分裂原作 用. 某些不成 熟细胞 系的 分 化伴有 I G F s 受体数量及 亲舍 力的下降. 据此,有人认 为,

1 G F s 在正 常及 恶性 造血 细胞 中可能起 重要 作用.关键 词胰岛素样 生长因子 血 细胞 生成 血细胞生 成是 通过造血生长因子的作用 及 造血微环境 的影 响来调节 的【 】 i , 前者包括 干细胞 因子 【 s CF ) 、 集落刺激 因子 ( C S F ) 、 促红细胞 生成素【EPO) 、 白细 胞介素(Ⅲ)及IGF s等,其中IGFs 对造 血 的作 用正 日益 受到人们的重视【I1.本文就 I GF s 及其 在血 细胞 生成中的作用做一 综述 . 胰 岛素样生长 园子类及 其受体和 结合 蛋白IGF s 是一族既有胰岛素样合成代谢作用又有促生长作用的多肽,有IGF― I 和IGF Ⅱ 两种. I GF― I 的结构 与胰岛素相 似, 且可介导生 长 激素 ( GH) 对机 体 的促 生长作 用,故又称为生长调节素C( s o ma t o me d i n c] , 它是一个含有70个 氨基酸的碱 性肽,其生成受 GH 的正向调节,当向脂 肪细胞培养基中加^100ng的GH 后, 细胞 内的 I GF― I 信使核糖核酸(mRNA) 含量显 著增 加. 患GH 分 泌不 足 的儿 童中,

9 0 % 病例血浆 I GF― I浓度比正 常儿童显著 降低 . I GF一Ⅱ是一个 古有

6 7个氨 基 酸的 中性肽 , 这两个多 肽大 约有

7 0 % 的氨基 酸 工旨下 序列相同,提示来自一 个共同的分化前体.传统观点认 为, 肝脏是产 生IGF s 的唯 一 器官 , 但最近的研究 表明, 许多组 织在 发 育的 不 同阶 段也产生IGF- I, I GF I I或两者都有 . I GF s 通过与特殊的膜受体结合而起作用.IGF s 受体有两种,即IGF- I 受体和IGF Ⅱ 受体. I GF I 受体 的结构 与胰 岛素 受体相似,是由两 个亚基和两个口亚 基通过二硫键连接成的四聚体,其中亚基位于细胞外,为结 合基 , 口亚基 为跨 膜蛋 白, 其胞浆 侧一 端具 有内在酪氨 酸激酶活性 , 它参 与受 体 的许 多 生物 学作用, I GF I /受体是 一 单链 多肽, 其 结构 与牛阳离子非依赖 性6-磷酸甘 露 糖受 体相 同, 没有酪氨酸 激酶 活性 . 研究 发现,多种组织 细胞 均 表达 I GF― I 受体、 I GF一1I受 体或两者均有,它们与IGF― I 、 I GF一Ⅱ及胰岛素的亲台力从大 到小分别 为:(

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I GF I,胰岛素不能与Ⅱ型受体结 合.由此 可见,IGF― I和IGF一Ⅱ受体的结 维普资讯 http://www.cqvip.com 国外 学儿 科 学分 册1996年 7月第

2 3卷第 4期构、特异亲 和性 及与配 体结合后作用机 制 均不 同lGF s 主要 通过 旁分泌或 白分 泌 的方式 起局部作用.但也可通过激素的经典途径9通过血流 到达 靶细胞而起作用与胰 岛素不同的是.IGF s在血液中大多与特殊的结合蛋白类(IGF B P s ) 结合.游离的1GF s 不到1O% 结合蛋白不 仅对IGF s起一 种稳定作 用.使其半衰期延长.而且 可阻止其受体的下调日前.已克隆出6种 不 同结 构的IGF B P s , 成人血I斗】含量 最多的是 I GF BP 一3 . 它对IGF― I 和IGF一Ⅱ有高度 的亲 合储 备能力. 血浆 中火约

7 5 % 的IGF s 由I GF B P一3 携带.I GFB P一3还 可使 I GF― I 在许 多 细胞 系如 人成 纤维细胞有 促分 裂原活性因此 , I GF B P s可通过抑制或激活 I GF 的作用而 影 响体 内IGF s的生 物学活性l . I GF s 对 造血 的影 响

一、红细胞生成 红 细胞 生 成除 主要受 E P O 调节外 , 还受 多 种激 素及生长 呔 的调节 , 后者包括 I GF― I 和1GF一Ⅱ.研究 发现 , 小 牛血 清(FBS)有EPO样活性,这种活性 可 被抗 一l GF ― I血清阻断 . 而不 能被抗 E P O血 清阻 断.另一项研究 发现 , I GF― I 同ScF 、 E P O一样 , 不仅 可促进 红细胞克隆形成, 而且可使红细 胞寿命延长, 从 而减 少红系祖细 胞 的程 序性 死亡 在人类红系祖 细胞 、 成熟 红细胞、红白血 病细胞、鼠红细胞及网织红细胞上已检测到IGF― I 及IGF一Ⅱ的膜受体,在胎儿的多种组织及脐带血中也检测到IGF s及其受体GH 刺激造血主要是通过IGF― I 丽问接起作用.生理浓度的IGF s对红细胞生成有促进作用.骨髓中生理浓度的IGF s 可能来自血 清(内分泌机制)或由骨髑基质缃胞或其它细胞 合成 ( 旁 分泌 机制 ) + 或来 自骨髓中造 血细胞本身(自分 秘机制).已发现 鼠 骨髑 基质细胞能分 泌IGF― l及IGF B P s . 在胎儿发育过 程中,肝脏是妊娠中期主要的造血 场所,且以生成红 细 胞为 主. 这可能与173肝细胞产生大量IGF s有关.当造 血干细胞与胎牛肝脏基质细胞共同培养时,加GF一 Ⅱ或/ 和EPo, 均能 使 红细胞克隆形 成增加 . 但以两者合用时效果摄传.日 j i i f . 认为IGF S可 能在 胎儿红细胞生成中起 重要作用 . 因为在胎儿 发育过程中, E P O浓度很低井 保持 恒定 . 而IGF s 的浓度 随妊 娠 而增 加.且在妊娠晚期 特别 高 .IGF― I和IGF一1I还能 促进人类骨 髓及外周血红系祖 细胞在体外的生长.且具有量效关系这种作用可被针对】GF― I 的单克隆抗体MR 一3完全陲【断.说明其作用是通过IGF― I 膜受 体i r a . 当无 E P O 时,IGF~ T I比IGF― I 能更多地刺激脐血中红 细胞克隆形成,丽对成人骨髓细胞.IGF― I 比IGF 丌的刺激作 用强.这表明作 为生 长调节素效 应+ I GF― I和IGF

1 1分 别是成 人及新 生 儿期 不依赖EP O 红细胞生成的主要 调节者∞ . 二. 粒 细胞 生成 研 究表 明, 小 鼠白细 胞能 产生和分泌1GF― I , 其火小、抗原性和物学活性j血 清中IGF― I l 相似G能促进白细胞 产生IGF― I. I GF― I 可刺激粒细胞生成.这种作用在 人类骨髓髓系造1Ii【讯细胞粒单集落形成单位(GM ―CF U) 培养1I得到证实, 并且 可被针 对IGF ― I受体的单 克隆 抗体所阻 断. 最 近发 现, 在_人当 数外 扁血单个 核细胞及HL一6 0细胞上也表达有IGF― I 受体.HL一6 0细胞通过对IGF― I受体胎儿型 的 重新 表达而获 得恶 性生长特性,当该 细胞向巨噬样细胞分化时,IGF― l 受体数日减少H . I GF― I和胰岛素均 能促进HL一6 0细胞的增殖.且 有显著的量效关系血清中抗IGF― I抗 体及 I GF― I受 体抗 体能 阻断山lGF― I 引起的促生长效应.红白血 病细胞系k5

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一I J , 受体, 也有 胰岛素受体 及IGF一 1受 体,! , 嘣细胞分 化1FG― I 结合位点减少 , 但TaLl5,在人类 红 白血 病细 胞上仅发现有 I GF一{受体. 他 们认为只有 I GF一Ⅱ可刺激 红 白血病细 胞 的增 殖,而IGF― I 则不能.维普资讯 http://www.cqvip.com

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9 6年 7月 第23卷第 4期IGR 也 能促进体 内白血病细 胞 的增 殖. 研 究发现 、 在初诊及复 发的急 性髓 性 自血 病病 人中、 随IGF― I 剂量的增加,骨髓中愿始细胞兜隆的数量可增加33%~65%t I . I GF― I 和IGF一玎分别能使 人类 急性 髓性 白血病 细胞(AM I一1

9 3 ) 的增殖提高4倍 和 2倍 在这些髓性白血 病细胞中发现.GM ―cS F 与IGR 问有 相互济同的促 分裂原作用, 提示由这些激素 引起的信息 传导中有 G 蛋 白的参 与

三、淋巴细胞 系Jardien等 I 给受致死量照射后用人工方法重建骨髓的小鼠输注IGF― I, 在治疗后2~ 3周,发现骨髓中淋巴细 胞数量显著升高,说明IGF― I 可促进骨髓中成淋 巴细胞 的增生 与分 化. 正 常情 况下. 淋 巴细胞上仅有 少量的 I GF― I受体 , 而活 化 T细胞 上IG受体的数量可增 加 4倍 ㈣. 人类 急性 淋 巴细胞 包 血病 时,IGF ―I 受体的数 量与细胞的成熟程度有 关,不成熟细胞有大量的I GF― I 受体,与IGF―I 有较 高亲合力;

而成熟细胞与lGF―I 仅有很低的特异亲合力 . l , 淋 巴细胞 白血病细胞可产生 l GF B P一2 和IGF B P一4 , 它们 可以吸引IGF S 到成 淋 巴细胞 及造 血干 细 胞部 位.给成年小 鼠注 射 人类重 组IGF― I ( r h ―I GF ― I ) , 可以引起 淋巴器官如脾、胸腺中淋巴细 胞数量增加, 功 能增 强,但并不增加外周血 淋巴细胞的数量[

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1 . 关于IGF S 对淋 巴细胞白血病细胞的促 分裂原作 用, 目前 意见 不一. 在有些试验中IG能促进淋巴系 白血病 细胞 的增殖,而另一些试验中则 不能.临床意义综上所述,IG可以刺激造血,因此 具有潜在的临床应用价值动物实验表明, I GF― I 可以恢复由骨髓受抑而引起的贫血由于 I GF S可以增 加淋 巴组织 中淋 巴细 胞的数量及功能,因此可用于某些免疫缺陷性 疾 病的治疗 . 但应用 GH或IGF S 治疗 白血病 病人的生长迟缓时应慎重,因它们在刺激生长的同时, 对正常及恶 性造 血可能有促 生长作用, 所以,应严密 观察 以防止白血病的复发l_q.参考文献LlQCon~oteLFExpHe ma t o [

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