PDF《燕 图瞵》

中国医药 工业杂志Ch i n e s e .

'

:综述与专论 : 文章编号:1DO1一B259(2002)06029906非噻唑烷 二酮 类胰岛素 增敏 剂 的研 究进展 黄伟,岑均逮 ( 上海医药工业研 究所,上海200437)摘要 : 综述丁近年来非 噻唑烷二酮类胰 岛素增敏剂的研究进展 t 包括构效 关系、 作用机制和合成方法 关键 词:非噻唑烷二酮}胰岛素增 敏剂;

综述中图分类 号:R

9 7

7 .

1 5 文献 标识 码:AⅡ型 糖尿病(non―insulin―dependentdiabetesme l l i t u s ,NI DD M ) 是一种常见的代谢内分泌疾病,常伴有 动脉 粥样 硬化性 心脑 血管 疾病 、 糖尿病 性 肾病 、 神经系统 病变、眼部 病变如白内障、 视 网膜 病 变等 多种并 发症 . 胰 岛素抗性 可 能是 其原发 病因,故消除或减 轻胰岛素 抗性 对于其治疗 具有重要 意义.噻唑烷二 酮(thiazolidinedione,TZ D) 类 睫岛 素增 敏剂可抑 制 肝葡 萄糖的生 成,促进外 周 组织 对葡萄糖的作用 , 改善胰岛素抗 性.增强胰 岛素的作 用,并可预防因 胰岛 素 升高 而 导致 的心 血管 并发症,是一类全新 的Ⅱ型糖尿 病 治疗药物 .最先开发 的该 类 药物 环格列酮(ciglitazone)和恩格列酮(englitazone)因药效较 低,并有严重 的不 良反应 已被 淘汰 目前 , 已上市的此类胰 岛素增 敏剂有 日本 三 共公 司的 曲格 列酮(troglitazone) 、武田公司的吡格列酮(pioglitazone)及 美国史克公司的罗格列酮(roslglitazone)(图1).曲格 列 酮相 似,成为首 次进 人 临床 的非 噻唑 烷二酮 类增 敏剂 . 臃匿思格列酮 曲格列酮 燕 图瞵 毗格 列酮 圈1曲格 列酮 由于 与肝 衰竭相关 已撤 出 市场 , 吡格列酮及 罗格列 酮在 使用 时也需 严密 监测 患者 的肝 功 能情 况 以确定是 否 对肝 脏有毒 副作 用.目前各 大制 药公 司正加 紧开发 新一 代胰 岛素增 敏剂 . 由图

1 可 见此 类药 物均含 有酸 性 杂环噻 唑烷 二 酮结 构单 元原以为这是 必不 可少 的药 效基 团,但进一步研 究发现 它是 可替 代的相应 改变 口、 Ⅱ部分 又收藕13期 :

2 0

0 1

0 5

2 9 作者筒舟:黄伟(1076),男,硕士,从事药物台成研究 Te l

0 21

5 55

1 4

6 0 0*2

0 3 E m a i l : mr h we i @ h o t m a i l . c o r n 罗格 科酮 得到了许 多 有效 的化合 物 .本文对 此 非噻 唑烷二 酮 类化 台物 的结构 改造 、 构 效关 系、作用机 制及合 成方法作 如下 综述

1 结构 改造及 构效 关系以活 性为环格列酮620倍 的1口为先 导化台物.I部分别用 不同的酸性杂 环替 代,得到活性 均减弱的化台 物

2、

3、4(图2),但4(JTT5

0 1 ) 的活性 强于2和

3 , 与 曲格 列 酮相 似,成为首 次进 入临床的非 噻 唑烷 二 酮类增 敏剂 . 中国垦垫工业杂 志ChineseJournalofPharma c e u t i c a l s

2 0

0 2 ,

3 3 (

6 . - : … z_

3 _ : : N- N. . '

O x ~- . ( 卜N(j矿~N d N 图2日本 T o b a c c o公 司利 用ZuckerⅡ型 糖尿 病肥胖小鼠评 价了4对糖尿病并 发症发病 机制的影 响,并将其 与 曲格 列酮 进行 对比.结果发 现、4可 控制 血糖过多.同时 能避免糖尿病并发 症如白内 障、肾病 等;

在控 制 血清 胆 固醇和 神经 病方 面,4比曲格 列酮更有效 ;

两种 药都可 预 防糖 尿病性 骨质 减少 另外一4对 KKAy大 鼠的 降血 糖 活性 是 曲格 列酮 的 4倍 、 吡格列 酮的1/8n..证 明 4在 预防Ⅱ型糖 尿病 的并 发 症方 面很 有发展 前途 . 将 4的 I 部 杂环打 开并 加 以衍生化 得 到化合 物5~1