PDF《燕 图瞵》

3 、

6 5皆有 大幅下 降 .可 见芳香 族基 团较 脂肪 族基 团更合适 . 将21的 I 部氮原子用氧原子代替,并使用不同的R取代 基团得 到 一系列 化合物 J .诺华公 司 和阿 斯特拉公 司将 I 部 的亚 胺基 改为乙基 醚,Ⅱ部 的杂 环改为不同的取代杂 环 或稠 环得到又一系列化合物.一..陶~圈表421的 Ⅲ部进行结构 修饰得到的衍 生物

4 8 ~

6 5

6 2 ] ( / , @ , \ N 一cc≮ C 昕 u≮s.CC除以上外 , 还 有一 些结构完 全不 同的非 噻唑烷二酮类 的 胰岛素增 敏剂0 ] , 不作详述

2 作用机制此类 化合物的作 用 机制 有 待进 一步阐明.现有的资料 认 为这类 药物 可调节 多个 生理生 化过程 以增加机体 组 织对胰 岛素 的敏感 性 这些 过程包 括影 响胰岛素受 体激 酶活性 , 胰 岛素 受体 的磷 酸化 过程 , 胰 岛素 受体 数 目和肝脏 葡萄糖 的代 谢.然而 , 现 有研 究 提示 这类 药物 的许 多葡萄糖 调 节作用 是通过 减少 各组织系统 可利用 的脂 类而 实现 的.其关 键性 作用过 程是激 活 过氧化 酶体增 殖活 化 受体 Y ( P P AR― ) , P P AR ― 在 哺乳 动物脂 细胞中有 高水 平 的表 达,可调 控参与脂 原 细胞 分化和外 周组织中胰 岛素 中介 的葡萄糖摄 取 过程 的几个基 因的转 录,激活或 抑 制某些基 因(即所 渭反应 基因) 的转 录,促进 血甘油三 酯 的分 解,增加脂 肪组织甘 油 三酯 的合成,同时 刺激脂肪细胞的分 化,增加胰岛素 敏感性3合成方 法 以化 合物 4为代 表,介绍其台成 方法如 图4垦呈盈圭― … e J o u r n a l o f P h a r m a c …t i a I s

2 0

0 2 .

3 3 (

6 ) Ac , O H N, me t l mo ~h o l i n e

3 皇旦.P- T s O H , H , O

1 ) S O C [

2 l

2 )

2 8 %N H ~ O Hl O CH3 . 邕II2,Pd, C O &

围4化合物4殛 其衍生物 的合 成 参考 文献 : [1 ] S h i n k a i H. T h e i s o x a z o l i d i n e

3 ,

5 - d i o n e h y p o g t y c e mi c a g e n t J T_ r

8 0

1 a n d o t h e r n o n t h i a z o h d i n e d i o n e i n s u l i n s e n s i t i z e r s: J : . D r u g s Fut u r e,1

99 9,

2 4( 8):

8 03

8 98 . [2] Z v i h c h o v s k y( A s t u d y o f a n e w s e r i e s. f s t r o n g or ga ni c a c i ds a nd t h ei r c ond e ns a t i on pr o duc t s wi t h a l d e h y d e s l J ] T e t r a h e d r o n ,

1 9

7 5 ,

3 1 :

1 8

8 1

1 8

6 7 [ 3] Z a s k A, J i r k o v s k y I ,N o wi e k i j w , a

1 .S y n t h e s i s [4 ] [5] a nd an t i hy pe r gt yc e mi c ac t i v i t y o f n ov e l

5 ( n a p h t h a 【 e u l f

0 y

1 )2 ,

4 t h 】 a z

0 l l d L n e d

1 o [ J ] .J M e d Che m ,

1 99 0,

3 3( 8):

1 41

8 一】42

3 . S h i n k a i H , On o g i S, Ta n a k a M ,e t a

1 .I s o x a z o l i d i n e 3,

5 d i o n e a n d n o n c y c l i c

1 ,

3 - d i c a r b o n y l c o mp o u n d s a s h y p o g t y c e mi c a g e n t s [ J ] .J Me d C h e m,

1 9

9 8 ,

4 1 (1 1):

1 9

2 7

1 9

33 . Cobh

1 E ,B[ a nc ha r d SG ,Bo swe l l EG ,e t a1 . N (

2 Be nz oyt ph e ny 1) [

1 t yr os i n e PPARr a go ni s t s .

3 . St r uc t u r e a ct i v i t y r e l a t i on s hi p a nd o pt i mi z a t i o n 0f t h e N a r y l s u h s d t u e n t [ J j .J Me d C h e m,

1 9

9 8 ,

4 1 ( 25) . j

05 8―

5 089 獭中国医药 工业杂志Ch i n e s e J o u , n M o f P h a r ma c e u t i c a l s

2 0

0 2 ,

3 3 (

6 ) [ g] [

1 0 ] De v e l o p me nt o f Re s e a r c h o n No n t hi a z o l i di n e d i o n e I n s ul i n S e ns i t i z e r HUANG W e i , CEN J u n Da S h a n g h a i I n s t i t u t e o f P h a r ma c e u t i c a l I n d u &