PDF《泛素化及相关疾病研究进展 *》

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1 3D structure of UB 图1泛素蛋白三维结构图 信息来源于 PDB 数据库. 泛素化及相关疾病研究进展 * 方帅赵博** (上海交通大学药学院,上海 200240) 摘要 泛素是一种普遍存在于真核细胞中的小分子量蛋白质.E1-E2-E3 三步级联反应形成的泛素化修饰,是细胞中最常见、 多样化和多功能的蛋白质翻译后修饰,参与蛋白质水解、信号传导等各种生命活动.本文综述了近

3 年来泛素领域的研究进 展,并着重于论述泛素化系统在肿瘤、DNA 损伤应答以及神经退行性疾病中的作用. 关键词 泛素化,肿瘤,DNA 损伤应答,神经退行性疾病 学科分类号 Q513,Q519 DOI: 10.16476/j.pibb.2016.0391 生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biophysics 2017, 44(5): 377~384 www.pibb.ac.cn *985 高校专项基金资助项目(WF114117001/004, WF220417001). ** 通讯联系人. Tel: 021-34205430, E-mail: [email protected] 收稿日期:2016-12-30,接受日期:2017-04-30 泛素(ubiquitin,UB)是一类高度保守的小分子 量蛋白质,分子质量为 8.5 ku,含有

76 个氨基酸 残基,广泛存在于真核细胞中,人类泛素的三维结 构如图

1 所示.泛素的主要功能是参与真核细胞中 大部分蛋白质的选择性降解,此外还在各种细胞生 命活动中起着重要作用,如信号传导、免疫应答、 转录翻译等[1] .因为发现了泛素,科学家 Avram Hershko,Aaron Ciechanover 和Irwin A.Rose 获得 了2004 年诺贝尔化学奖.

1 泛素化 泛素调节蛋白质降解的过程是一个需要多种酶 参与的三步级联反应,通过泛素活化酶E1 (ubiquitin-activating enzyme)、 泛素结合酶E2 (ubquitin-conjugation enzyme) 以及 泛素连接 酶E3 (ubiquitin-protein ligase)催化 UB 结合至目标蛋白. 被UB 标记的蛋白质有的被蛋白酶体水解,有的被 细胞内吞.被错误标记的蛋白会经去泛素化酶 (deubiquitinase,DUB)移除泛素标签,逃脱被降解 的命运[1] . 如图 2,泛素常以不同长度、不同结合位点及 不同拓扑结构结合于蛋白质,这也构成了蛋白质翻 译后修饰(posttranslational modification,PTM)的多 样性,并调节被标记蛋白质的功能和去向.泛素化 参与了真核细胞几乎所有的生命活动,是最灵活和 全能的 PTM[2] . 生物化学与生物物理进展 Prog. Biochem. Biophys. 2017;

44 (5) Fig.

2 Types of substrate ubiquitylation and polyubiquitin chains 图2不同类型的底物泛素化修饰与聚泛素链结构 (a) 不同类型的底物泛素化修饰:(1)单位点单泛素化修饰;

(2)多位点单泛素化修饰;

(3)聚泛素化修饰.(b) 不同类型的聚泛素链结构:(4)单 一链型;

(5)杂合链型;

(6)分支链型.蓝色代表底物蛋白,红色代表泛素分子.

2 泛素化过程中的相关酶 在哺乳动物细胞中,目前已发现

2 个E1,40 多个 E2 以及

600 多个 E3,泛素化过程中的酶简述 如下. 2援1 泛素活化酶 E1 哺乳动物细 胞中存在

2 个E1:Uba1 (又称 Ube1)和Uba6.其中 Uba1 最为熟知,在真核细胞 内高度保守,多见于蛋白质降解通路中.Uba1 抑 制剂可引起细胞功能的显著性改变,如Largazole 及其衍生物具有抗肿瘤效果[3] .新近的研究表明, Uba1 在细胞内稳态和神经退行性病变中处于核心 地位,暗示其作为一系列神经退行性疾病的治疗靶 点具有巨大潜力[4] . Uba6 在许多人类细胞系和组织中均有表达, 但对其功能了解的并不多.本课题组的前期工作 中,利用 OUT(orthogonal ubiquitin transfer)技术[5] , 对这