PDF《泛素化及相关疾病研究进展 *》

Lys6 链与调节 UV 引起的 DNA 损伤应答及 线粒体的体内稳态有关[17] ;

Lys11 链是细胞周期调 控中另一种蛋白酶体降解信号[18] ;

最初数据显示 Lys27 链的信号可能与帕金森病相关,但并未得到 证实[16] ;

Lys29 链与蛋白酶体降解[19] 和表观遗传调 控有关[20] ;

Lys33 链作用于高尔基体膜上的蛋白交 换[21] . Lys63 链以杂合或分支结构被 Met1 链修饰的 发现,解决了关于 Lys63 链究竟是作用于炎症信号 传导还是 NF-资B 活化的问题[22] .Lys63/Met1 杂合 链使人们意识到杂合链和分支链携带有新的信号信 息.事实上,以上提及的非典型链也许都与其他连 接方式的聚泛素链相互影响和相互作用,如Jmjd2d 泛素化中涉及的 Lys11 链和 Lys29 链等[20] .

4 泛素化与肿瘤 泛素化反应广泛存在于各种细胞活动中,其中 任何一步反应异常都可能导致疾病如肿瘤的发生, 泛素化相关酶在其中发挥不同的作用.因此泛素中 酶的抑制剂或激动剂都有可能抑制肿瘤的发生和 生长. E1 是泛素化反应中的第一个酶,人体中仅由 Uba1 和Uba6 两种 E1 便调节了下游所有泛素化反 应.因此,抑制 E1 活性可抑制下游某些与肿瘤相 关的泛素化.例如,Uba1 的抑制剂 PYR-41 和PYZD-4409 可诱导哺乳动物细胞死亡,但其更精 确的机制尚不明确.尽管已有多种 E1 抑制剂被发 现,但真正进入临床试验的只有 MLN4924,这是 类泛素分子 NEDD8 的E1 活化酶抑制剂[23] .究其 原因,E1 抑制剂特异性和成药性较差,更重要的 是会导致泛素化底物的积累. 目前已发现的 E2 约40 个,相比只有

2 个的 E1,E2 抑制剂具有更强的特异性,在肿瘤治疗方 面也有更大的价值.例如化合物 CC0651 是E2 结 合酶 CDC34 的抑制剂,与CDC34 结合后使其发 生构象改变从而无法完成UB 的传递.尽管CC0651 体外实验效果良好,但在实际应用前仍有 许多困难需要克服[23] . 比起 E1 和E2,E3 更受关注,不仅因为 E3 数 量庞大,更因为 E3 能够特异性识别蛋白质底物, 因而可作为包括人类肿瘤在内的多种 E3 相关疾病 的治疗靶点,并且特异性更强.E3 有的是致癌因 子,有的是抑癌因子,还有的可在特定条件下互相 转换[24] .例如,在许多人类肿瘤中,肿瘤抑制因子 Fbw7 常丢失或突变,因此,调节其上游因子恢复 Fbw7 的功能是肿瘤治疗的途径之一,Skp2 则通过 降解肿瘤抑制因子来实现其致癌作用,使癌细胞恶 性增殖,茁-TRCP 具有两面性,根据环境调节抑癌 因子或致癌因子的降解[10] .以E3 为靶点的药物,

379 ・ ・ 生物化学与生物物理进展 Prog. Biochem. Biophys. 2017;

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5 泛素化与 DNA 损伤应答 DNA 损伤应答(DNA damage response,DDR) 的功能是修复 DNA 损伤和保持自身基因组的稳定 性.在正常的 DNA 复制中,泛素化反应引导着蛋 白质降解以提供复制最佳环境.在此阶........