PDF《NASH 药物研发成行业关注焦点》

10 年内有 20% 左右的几率进展为肝硬 化.研究发现, 肥胖和

2 型糖尿病与 NASH 的 疾病进程关联较大, 约有 60% 以上的

2 型糖尿 病患者患 NAFLD, 其中三分之一的患者属于 NASH.但也有研究发现, NASH 发病率在没 有糖尿病并发症的 NAFLD 患者中也占有很大 比例. NASH 目前最被广泛接受的病理解释是二 次打击假说.肝脏中脂类及脂肪堆积带来的胰岛 素抵抗是一次打击;

在此基础上, 由多种细胞因子 或炎症因子介导的脂肪酸过氧化所导致的炎症 和氧化应激反应形成二次打击, 最终导致 NASH 出现. 目前普遍认为, 氧化压力及其导致的脂质过 氧化、 促炎细胞因子、 脂肪因子、 线粒体功能失调 是常出现的二次打击.虽然二次打击假说对人们 观察到的 NASH 病理现象做出了比较有说服力 的解释, 但与人们得到的临床统计学结果仍有不 少相互矛盾的地方.这是由于人们对 NASH 的 机制认识不完全导致的, NASH 药物研发其实是 一个摸着石头过河的过程. 同时, NASH 也是少数没有任何标准疗法 的常见病之一, 这也是工业界愿意进行巨额投 资的原因.2014 年德意志银行发布的报告显 示, 到2024 年, 全球 NASH 药物市场规模将超 过300 亿美元;

EvaluatePharme 则预测, 到2025 年, 全球 NASH 药物市场规模将达到

400 亿美元. 研发靶点众多 目前工业界对 NASH 药物的靶点选择大 致遵循了二次打击假说的轨迹.现阶段开发 NASH 药物适应证的公司, 在选取靶点方面基本 是从代谢、 炎症、 纤维化

3 方面入手, 也有部分靶 点同时作用于两方面. 代谢类的靶点可以细分为三个小类, 分别是 脂代谢相关靶点, 如PPARα/δ 激动剂、 TRβ 激动剂、 ACC 抑制剂、 ANGPTL3 抑制剂、 FGF-

21 类似物等;

葡萄糖代谢相关靶点, 如果糖酶 抑制剂、 SGLT-2 抑制剂、 mTOR 抑制剂等;

胆 酸类相关靶点, 如FXR 激动剂、 FGF-19 类似 物.炎症靶点包括氧化压力、 炎症和免疫系统多 方面的靶点, 如ASK1 抑制剂、 TLR-4 抑制剂、 CCR2/5 抑制剂、 Caspase 抑制剂、 AOC3 抑制 剂、 NKT 细胞抑制剂等.抗纤维化方面的靶点 相对较少, 进入临床的有 5-LO 抑制剂等.其中 进展最快的是 Intercept 公司的 FXR 激动剂, Genfit 公司的 PPARα/δ 激动剂和艾尔建公司 的CCR2/5 抑制剂.

2019 年2月,Intercept 公司宣布旗下的FXR 激动剂――奥贝胆酸 ( OCA ) 针对 2~3 级肝 纤维化 NASH 患者的三期临床试验的中期分析 取得阳性结果.肝纤维化程度至少改善

1 级且 NASH 没有恶化的患者比例在高剂量组 ( 25mg/d ) 达到统计学显著意义.NAS 评分 ( 主要是对肝 脏的脂肪变性、 小叶炎症和肝细胞气球样变

3 项 组织学特征进行的评分 ) 改善且纤维化程度没有 恶化的患者比例虽未达到统计学显著意义, 但有 改善趋势. Genfit 公司的PPARα/δ 激动剂―― Elafibranor 将于今年三季度公布三期临床试验 数据.Elafibranor 三期临床试验的主要终点 选取的是 NASH 评分改善且纤维化程度没有 恶化的患者比例.从二期临床试验结果来看, Elafibranor 在NAS 缓解方面并不比 OCA 出色. 艾尔建公司的CCR2/5 抑制剂―― Cenicriviroc 目前也处在三期临床试验阶段, 选 取的临床终点为肝纤维化程度至少改善

1 级且 NASH 没有恶化的患者比例.Cenicriviroc 在 二期临床试验中并未到达临床终点.2018 年, 艾 尔建公司公布了 Cenicriviroc 二期临床试验两 年期的追踪结果, 对比安慰剂, Cenicriviroc 组 有更高的肝纤维化程度至少改善