PDF《抗肿瘤多肽研究进展 س》

6 ] .另外, 存在于蜜蜂体内的 蜂毒肽和防御素, 对多种肿瘤细胞都有杀伤作用.由 于防御素还能够抗血管生成, 因此它已经成为治疗癌 症的候选药物[

7 ] . 中国生物工程杂志 C h i n aB i o t e c h n o l o g y V o l .

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1 .

2 细胞凋亡活性肽 癌细胞对凋亡信号反应的阈值比正常细胞高, 因 此肿瘤细胞能够逃避凋亡.这使细胞凋亡诱导肽成为 抗肿瘤治疗的重点研发药物. 来源于牛骨髓的乳铁蛋白肽、 爪蟾抗菌肽

2 、 人内源性 抗菌肽 C A P

1 8和BMAP28等阳离子肽, 均可以诱导 线粒体依赖性细胞凋亡[

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1 0 ] .在透过细胞膜后, 这些肽 会干 扰线粒体膜电位的平衡, 促进细胞色素C(cytochromeC ) 的释放.在细胞浆中, 细胞色素 C与caspase

9、凋亡诱导因子 1结合形成凋亡复合体, 从而 激活 c a s p a s e 9及其下游 c a s p a s e 和凋亡相关蛋白的活 性, 使细胞走向凋亡.在抗癌药物筛选过程中, 发现来 源于人肾素 血管紧张素系统的血管紧张素(

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7 ) 、 来源 于α胎蛋白的生长抑制肽 ( g r o w t h i n h i b i t o r yp e p t i d e , G I P ) , 均具有抑制肿瘤细胞生长和增殖的作用.虽然 上述多肽抑瘤作用机制尚不完全明确, 但研究发现, 在 肺癌细胞中血管紧张素(

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7 ) 可以通过与血管紧张素 肽受 体结合,抑制诱导有丝分裂的环氧化酶(cyclooxygenase,COX2)的活性, 并诱导细胞凋亡[

1 1 ] . G I P可以通过抑制有丝分裂原激活的蛋白激酶(mitogenactivatedp r o t e i nk i n a s e ,M A P K ) 通路来抑制癌 细胞的生长[

1 2 ] .来源于 G I P的一种 8个氨基酸残基的 小分子多肽显示了同样的作用, 它也能选择性地抑制 人雌激素依赖性乳腺癌细胞的增殖[

1 3 ] . 很多凋亡信号相关分子( 包括肿瘤抑制蛋白 p

5 3 、 细胞凋亡前蛋白 B a x 以及抗细胞凋亡蛋白 B c l

2 ) 在肿 瘤中的表达都发生下调.一半以上的人类肿瘤的 p

5 3 基因发生突变, 而其他肿瘤的 p

5 3调控的凋亡通路也 会发生缺陷, 因此恢复肿瘤细胞 p

5 3通路的活性是癌 症治疗的重要策略.有报道称来源于 p

5 3及其相关蛋 白SMAR1和 p

7 3的多肽可以部分恢复 p

5 3的功能[

1 4 ] . 最近, 一种新的来源于 p

5 3的含有

3 7个氨基酸的肽显 示其可以与 p

7 3结合, 进而诱导 p

7 3依赖性细胞凋亡. P

7 3是一种 p

5 3相关蛋白, 但是在癌症情况下却罕见突 变, 因此该多肽能够补偿 p

5 3的功能[

1 5 ] . B c l 2以及相关的胞质蛋白, 如Bak、Bax、Bad,在调 节细胞凋亡过程中起中心作用.B c l 2借助 B H 3结构 域与促细胞凋亡蛋白 B a x 、 B a k 、 B i d或Bad形成异质二 聚体, 如果促凋亡蛋白相对量高于 B c l

2 , 则凋亡蛋白同 二聚体的数量增多, 从而促进细胞凋亡;

而如果 B c l

2 相对量高于促凋亡蛋白, 则Bcl2同二聚体的量增多, 细胞凋亡受到抑制.在很多癌症中 B c l 2不能够与促 细胞凋亡蛋白形成复合物而使肿瘤细胞逃避凋亡.研 究发现, 人工合成的覆盖 B H 3结构域的多条寡肽可以 与抑制细胞凋亡的 B c l 2和BclXL的表面物质相互作 用, 从而促进肿瘤细胞的凋亡[

1 6 ] .同样, 来源于促细胞 凋亡调节因子 N末端的 S m a c / D I A B L O的肽( A l a V a l P r o I l e ) 可以阻断细胞凋亡抑制因子的作用, 诱导细胞 凋亡, 发挥抗肿瘤活性[