PDF《药源快讯》

(一):Checkmate-057细节公布,施贵宝市值蒸 发70亿美元 2015年5月30日 【新闻事件】:2015 ASCO今天正式开幕,万众瞩目的癌症免疫 疗法开始向世人公开最近临床实验细节.今天施贵宝公布了哨卡 抑制剂Opdivo一个叫做Checkmate-057的三期临床细节.这个实 验是作为二线针对非鳞状非小细胞肺癌.和多西他赛比,Opdivo 组的中值生存期延长2.8个月(12.2对9.4个月).但对于PD-L1 阳性患者,二者的生存期分别为17和9个月.这个结果比投资者 预想要差,施贵宝股票下滑6.5%,70亿市值灰飞烟灭.Opdivo的 主要竞争者Keytrduda厂家默沙东股票则上扬2%. 【药源解析】:对于没有参加ASCO的读者来说今年ASCO有几个主 要事件.明天ASCO主席将讨论大数据,而主题发言是哈佛商学院 的Michael Porter,此人是按质论价政策的支持者.所以从宏观 上看精准医学和控制药价是现在肿瘤治疗两个重要问题.据Bruce Booth统计,在近6000份摘要中HER2和PD-1是出现次数最 多的两个关键词.HER2代表上一代重要靶标,现在还在这个领域 的估计或者是为了延长产品寿命,或者是赫赛汀成功吸引的大批 me-too药物.PD-1则是现在最为火爆的靶点,但是今天赛尔基因 的BD领导人说第5个以后上市的PD-1抑制剂前景暗淡.所以表面 上看大家都在风风火火去淘金,其实只有少部分人最后能淘到 金. PD-1抑制剂最令人关注的是施贵宝的Opdivo和默沙东的 Keytruda.我们曾开玩笑说ASCO 2015是白雪公主和一群小矮 人,而今天白雪公主打个喷嚏施贵宝就险些重感冒.Opdivo已经 被批准用于鳞状肺癌,但这是一个较小适应症.这个Checkmate057上个月因为疗效显著被提前终止,但当时并没有公 布比多西他赛好多少.今天投资者失望有两点,一是虽然无进展 生存期延长不少(17.1对5.6个月),但总生存期2.8个月比预期 值低.另一个更关键的是和鳞状肺癌不同(Opdivo在这个人群应 答和PD-L1水平无关),在非鳞状肺癌患者PD-L1的表达和疗效有 正相关,即PD-L1阳性病人应答更好.而有50%的病人为PD-L1阴性.主要竞争对手默沙东只招募了PD-L1阳性患者,所以投资者 原来以为Opdivo的适用人群会更大.但现在看来Opdivo和Keytruda的标签可能会基本一样. 但是Opdivo和Keytruda有一个关键区别,即Keytruda没有生 存数据.现在默沙东的申请是根据应答率,这可能会成为 Keytruda的一个软肋.这两个药价格都是一年15万美元,无论从

2015 ASCO年会拾零 www.yypharm.cn

3 机理还是已有临床数据看几乎没有什么本质区别.但是如果我要 是花那么多钱我会选择一个有生存数据的药物.当然默沙东很可 能会补上这个生存数据. Opdivo和Keytruda还有很多肺癌以外的适应症要在本届年会 公布.Opdivo已经在肝癌显示20%应答,而Keytruda则在头颈癌 有25%应答率.另一个关键进展是默沙东在直肠癌等几类肿瘤中 发现一个叫做mismatch repair deficiency的基因标记可以预测 应答.如果这个得到证实,则可以更加准确的细分人群.这既符 合ASCO主席的精准医学思路,也满足主题报告的按价值消费原 则. ASCO新闻

(二):PD-1抑制剂Keytruda对错配修复缺陷 (mismatch repair deficiency)的人群应答率好 2015年5月31日 【新闻事件】:今天上午约翰霍普金斯大学的助理教授Dung T. Le在2015 ASCO大会上报道了一个有41位晚期癌症患者参与的2期 临床实验(NCT01876511),在这个实验中有10个直肠癌患者检 测表现基因错配修复缺陷,这组患者采用Keytruda治疗有40%的 病人之后肿瘤缩小,而包括胃癌、小肠癌、和卵巢癌有错配修复 缺陷患者的应答率更高,达71%.相反,错配修复功能完好的患 者对Keytruda的应答率为0.根据这个悬殊的初步临床结果,默 沙东高级副总裁Roy Baynes透露启动了Keytruda的一个针对错配 修复缺陷的结直肠癌临床实验. 【药源解析】:健康人体是运行天衣无缝的生物机器.人体绝大 部分细胞都可以增生,同时也会老化死亡,这些死亡的细胞又被 新生的细胞所取代以维持机体功能.细胞的增殖和分化由基因 (DNA)调控,虽然DNA也可能受损以致表达出错,但机体有DNA 修复功能(DNA repair).核苷酸切除修复、碱基切除修复、重 组修复和错配修复(mismatch repair,MMR)是哺乳动物细胞的 四个主要DNA修复通路. 癌症由DNA突变引起,导致人体正常组织分化体系失误及生 长失控.一些肿瘤细胞的错配修复功能缺失,比如直肠癌大约有 20%的错配修复缺陷,致使基因突变累积.比如以上临床实验中 错配修复缺陷的肿瘤平均含有1782个基因突变,而错配修复功能 正常患者的平均基因突变个数只有73个.约翰霍普金斯的这个实 验结果表明患者的基因错配修复(MMR)可能是免疫哨卡抑制剂 疗效的一个有效生物标记. 昨天药源讨论,虽然施贵宝的PD-1抑制剂Opdivo在一个叫 Checkmate057的三期实验中作为二线用药治疗非鳞状非小细胞肺 癌相比多西他赛因疗效明显而被提前终止,但昨天ASCO公布的详 细实验结果低于投资人的期望,因此导致施贵宝股票昨天下滑 6.5%,相当于70亿美元的市值迅间蒸发.尽管有证据表明非鳞状 肺癌患者PD-L1的表达和疗效成正相关,即PD-L1阳性病人应答更 好,但施贵宝的这个实验并没有仅仅针对PD-L1阳性的患者.这 些结果表明根据基因进一步细化的个体化治疗或精准医学日趋重 要.比如如果以上的错配修复缺陷(mismatch repair defi- ciency)的基因标记能在进一步的临床实验中被验证,则可以进 一步细化PD-1抑制剂的应答人群. 以上的小型临床实验是根据Dung T. Le教授的理论分析设计 的.Le教授认为体细胞突变有可能被识别为 非己 的免疫 原性抗原,因此存在错配修复(MMR)基因缺陷的肿瘤应该含有 更多的DNA突变,这类人群对免疫哨卡抑制剂可能更敏感.另一 方面,以上临床结果也是本届ASCO 把数据转化成知识 的会议 主题(Illumination and Innovation: Transforming Data into Learning)的一个有力佐证.如果更多的医务人员更有效 地利用目前大量的医疗和诊断数据,相信通过对这些数据的挖掘 (大数据),会给将来的新药开发带来无可估量的作用.有效的 大数据分析能即时获得需要的知识,而不是要等到象Dung T. Le 教授这样的报道和结论. ASCO新闻