PDF《抗帕金森病药》

潘燕 北京大学基础医学院药理学系 抗帕金森病药 Antiparkisonism Drugs Muhammad Ali and Michael J.

Fox suffered from Parkinson'

s disease, before the start of a Senate hearing on the disorder in

2002 帕金森病(原发性) (parkinsonism) 帕金森氏综合征(继发性) (Parkinson'

s syndrome) neurodegenerative diseases 神经退行性疾病 y Paralysis agitans震颤麻痹 y 神经退行性疾病one of the neurodegenerative diseases y 1817,James Parkinson(Britain) First described Paralysis agitans in his an essay on the shaking Palsy SHAKING PALSY. (Paralysis Agitans.) Parkinson'

s disease(帕金森病,PD) Monograph by James Parkinson

1817 Diagnostic Features y 症状: resting tremor 静止性震颤、rigidity 肌强直 、 bradykinesia 运动迟缓、abnormal postural reflexes 异常体位反射(姿势步态不稳) 面具脸节律性震颤, 搓丸样运动 铅管样 强直 慌张步态 易激怒 发音障碍 发声过弱 劳动性呼吸困难 Pathogenesis 锥体外系的黑质-纹状体DA能神经元变性、缺失,DA合成↓ , 纹状体内DA↓,DA能神经功能↓;

y 依据: ⑴阻断DA-R的抗精神病药、利血平 ⑵MPTP→选择性破坏黑质-纹状体DA能神经元 ⑶帕金森病患者中脑纹状体DA↓ ⑷病理学改变:大体/组织学 PD 胆碱能神经 DA神经 脊髓前角运动细胞 PD病变时: Pathogenesis 锥体外系的黑质-纹状体DA能神经元变性、缺失,DA 合成↓,纹状体内DA↓,DA能神经功能↓;

无法抑 制乙酰胆碱递质系统活动,导致后者的功能亢进, 即胆碱能占优势. ACh DA Drug therapy ACh DA Increase Dopamine 左旋多巴 (levodopa) 金刚烷胺 (amantadine) 卡比多巴 (carbidopa) 司来吉林 (selegiline) 硝替卡朋 (Nitecapone) 溴隐亭 (bromocriptine) Antagonize Acetylcholine 苯海索(tribexyphenidyl,安坦) 酪氨酸 酪氨酸羟化酶 L-多巴 多巴脱羧酶 多巴胺 多巴胺β羟化酶 去甲肾上腺素 左旋多巴 levodopa, L-dopa 酪氨酸的羟化物,在体内是 左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的 中间产物. 左旋多巴 levodopa, L-dopa

1、p.o吸收迅速

2、分布: 1%进入中枢 →DA→治疗作用 99%在外周 →DA→副作用 为增加进入中枢的L-dopa,可同时服 用外周多巴脱羧酶抑制剂-卡比多巴、 苄丝肼 DA不能通过BBB

3、代谢: MAO or COMT代谢→肾脏排泄 长期使用可引起蛋氨酸缺乏. Pharmacokinetics 药理作用和临床应用 1.治疗帕金森病 L-dopa 在脑内转化为 DA 后,增强 DA能神经功能 特点:显效慢,持续时间长;

轻症和年轻者效果好;

改善肌强直和运动困难较肌震颤效果明显 问题:可否用L-dopa治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹(帕金 森氏综合征)?该用何药治疗? 药理作用和临床应用 1.治疗帕金森病 L-dopa 在脑内转化为 DA 后,增强 DA能神经功能 特点:显效慢,持续时间长;

轻症和年轻者效果好;

改善肌强直和运动困难较肌震颤效果明显 问题:可否用L-dopa治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹(帕金 森氏综合征)?该用何药治疗? 2.肝昏迷 使意识从昏迷转为清醒,不能改善肝功. 肝昏迷 伪递质学说 : 蛋白质代谢 产物 蛋白质代谢 产物 苯乙胺 酪胺 苯乙胺 酪胺 肝内氧化 正常 正常 肝功↓ 肝功↓ 血中浓度↑ 神经细胞内脱羧 苯乙醇胺、羟苯乙胺 代替NA NA能↓ NA能↓ L-dopa L-dopa 转化成NA 转化成NA NA能N功能↑ NA能N功能↑ UNWANTED EFFECTS 1.胃肠道反应(DA刺激延脑催吐化学感受区CTZ),80%发生 2.心血管反应 体位性低血压,心动过速或心律失常 (DA兴奋心脏β1 受体所致),30%发生 3.不自主异常运动, 如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作,发生 率约40~80%,多在长期用药后出现,主要是由于DA补充过度有关, 须减量. 开-关现象 (on-off phenomenon),患者突然多动不安(开),而后 又出现全身性或肌强直性运动不能(关),严重妨碍病人的正常活动. 疗程延长,发生率也相应增加.合用MAO-B inhibitor 4.精神障碍(与脑内DA增多,兴奋中脑-边缘系和下丘脑-垂体DA通路有关) UNWANTED EFFECTS 1.胃肠道反应(DA刺激延脑催吐化学感受区CTZ),80%发生 2.心血管反应 体位性低血压,心动过速或心律失常 (DA兴奋心脏β1 受体所致),30%发生 3.不自主异常运动, 如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作,发生 率约40~80%,多在长期用药后出现,主要是由于DA补充过度有关, 须减量. 开-关现象 (on-off phenomenon),患者突然多动不安(开),而后 又出现全身性或肌强直性运动不能(关),严重妨碍病人的正常活动. 疗程延长,发生率也相应增加.合用MAO-B inhibitor 4.精神障碍(与脑内DA增多,兴奋中脑-边缘系和下丘脑-垂体DA通路有关) Relationship with other drugs 1. 禁止同时服用 Vit-B6 因Vit-B6 是L-dopa脱羧酶辅酶,加速L-dopa在外周脱羧,进 入脑循环L-dopa ↓, ↓疗效;