PDF《郝小江云南省科学技术杰出贡献奖公示材料_郝小江》

10 个天然小分子探针, 与他人合作, 相继揭示了促进线粒体融合、特异性抑制和协同激活 Wnt/?-catenin 信号通路、促进溶酶体 生物发生等新颖作用机制及其靶蛋白的新功能,为溶酶体贮积症、神经退行性疾病、肿瘤和 病毒感染等疾病的防治提供新策略和药物先导分子. 揭示了小分子探针 S-3 靶向 USP

30、 促进线粒体融合的新机制 (代表性论文 4) , Cell Res 同期配发领域著名学者的专文述评: 第一次阐明了哺乳动物中融合蛋白活性的调节与泛素 化的正相关规则 [4], Nat Rev Mol Cell Biol 引文评价 S-3 是 目前唯一的线粒体去泛素化 酶USP30 抑制剂,是治疗帕金森病的新途径 [5];

S-3 通过靶向 CARF 蛋白特异性抑制 Wnt 信号通路(代表性论文 5) ,被认为 对深入解析构效关系、理性设计新一代 Wnt 信号通路 抑制剂具有重要的指导意义 [6]. 揭示了小分子探针 HEP-14 靶向 PKC?/?、介导溶酶体生成新机制,并证明 HEP-14 清 除小鼠脑组织变性蛋白的机制与其促进溶酶体生成直接相关(代表性论文 6) .Nat Cell Biol 同期配发领域著名学者专文述评: 首次揭示了 PKC 调节溶酶体信号通路,为药理学上提 高溶酶体酶活性的研究及随后的药物研发开辟了新途径 [7]. 揭示了小分子探针 HLY78 靶向 Axin 蛋白、 协同激活 Wnt 信号通路的全新作用机制 (代 表性论文 7) ,被评价 开创了调节 Wnt/β-catenin 信号通路的新思路 [8]. 3. 推动了植物化学系统性研究的模式 他以我国特有和药用植物资源为对象,以新颖天然产物的发现与合成为基础,重点开 展植物源农药、小分子探针揭示细胞未知信号通路及靶标等研究,形成了天然产物化学、化 学生态学和化学生物学等多学科融合的植物化学研究模式. 以 资源-生源途径-应用背景 的综合策略,从200 余种植物中获取并阐明

6000 余个天 然产物结构, 包括新分子

1500 余个、 新骨架

102 个, 其中被 Nat Prod Rep 列为 热点分子

40 个. 根据生源途径假说预测化学结构的多样性, 在国内率先开展了分子骨架独特复杂的虎皮 楠生物碱研究,新生物碱数量占国际同领域的 1/3. 在植物化学系统学方面,对我国特有的粉花绣线菊复合群的研究阐明了其历史发生与 地理分布、细胞染色体和 ITS 序列、化学成分类型之间的对应规律,首次证明了二萜生物碱 的氮源和生物合成途径. 以生物活性定向筛选策略,发现了与重大疾病相关的活性分子

35 类,如罕见的金刚烷 骨架分子牛筋果内酯甲具有显著的烟碱型乙酰胆碱受体抑制活性(代表性论文 8) ,受到广 泛关注和跟踪研究的全新骨架三宝木碱(代表性论文 9) ,以波谱学与全合成组合的模式阐 明微量成分牛筋果苦素甲的复杂结构和抗肿瘤活性等(代表性论文 10) . 针对天然小分子 先导性强、成药性弱 的瓶颈,以化学生物学研究的小分子探针为先 导,开展了抗肿瘤、白血病、白癜风、病毒等

5 类先导分子系统的衍生物合成与构效关系研 究;

主持研发了抗老年性痴呆 1.1 类新药芬克罗酮,正在进行 IIb 期临床评价并转让(合同 金额

6000 万元) . 郝小江是我国植物化学领域的学术带头人之一,为该学科发展发挥了承上启下的作用. 他长期坚守云贵地区科研一线,在周俊和孙汉董等前辈创业的基础上,主持了 植物化学与 西部植物资源持续利用国家重点实验室 的申请与建设;