PDF《A61M 5/30 (2006.01) [12] 发明专利申请公布说明书》

[19]中华人民共和国国家知识产权局 [12]发明专利申请公布说明书 [11]公开号 CN 1915444A [43]公开日 2007年2月21日[21]申请号 200610114830.

2 [22]申请日 2006.08.10 [21]申请号 200610114830.2 [30]优先权 [32]2005.08.10 [33]US [31]11/200971 [71]申请人 阿尔扎公司 地址 美国加利福尼亚州 [72]发明人 S・J・吉尔伯特 [74]专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公司 代理人 原绍辉 [51]Int.CI. A61M 5/30 (2006.01) 权利要求书

2 页 说明书

28 页 附图

10 页[54]发明名称 用于制造无针喷射注射药物递送设备的方法 [57]摘要 一种用于制造喷射注射药物递送设备的方法, 在其中,药物递送设备具有至少一个药物容器和至 少一个注射喷嘴,该方法包括以下步骤:确认想要 递送的药物;

确认想要递送的药物的体积;

确定用 于至少一个药物容器的容器直径;

确定用于至少一 个注射喷嘴的喷嘴直径;

确认用于药物递送的组织 模型;

确认在用于药物递送的组织模型内的穿透深 度;

和在可变的压力下将药物注射到组织模型内, 直到达到想要的穿透深度.该方法还包括确认用于 达到想要的穿透深度的药物递送设备的最佳压力范 围. 200610114830.2 权利要求书第1/2页21. 一种用于制造喷射注射药物递送设备的方法,在其中,药物递 送设备具有至少一个药物容器和至少一个注射喷嘴,该方法包括以下 步骤: 确认想要递送的药物;

确认想要递送的药物的体积;

确定用于至少一个药物容器的容器直径;

确定用于至少一个注射喷嘴的喷嘴直径;

确认用于药物递送的组织模型;

确认在用于药物递送的组织模型内的穿透深度;

和 在可变的压力下将药物注射到组织模型内,直到达到想要的穿透 深度. 2. 根据权利要求1 所述的方法,还包括确认用于达到想要的穿透 深度的药物递送设备的最佳压力范围. 3. 根据权利要求2 所述的方法,还包括确认最佳压力范围是从大 约800到大约2,000磅/平方英寸. 4. 根据权利要求2 所述的方法,还包括确认在至少一个注射喷嘴 的尖端的最佳压力范围是从大约4,000 到大约25,000 磅/ 平方英寸. 5. 根据权利要求2 所述的方法,还包括用于药物递送设备的构件 的一种或者多种材料选自包括陶瓷、金属、金属合金和热塑性塑料的 组. 6. 根据权利要求5 所述的方法,还包括通过钻孔在该至少一个注 射喷嘴中制造孔口. 7. 根据权利要求6 所述的方法,还包括通过激光钻孔在该至少一 个注射喷嘴中制造孔口. 8. 根据权利要求6 所述的方法,还包括通过超声钻孔在该至少一 个注射喷嘴中制造孔口. 9. 根据权利要求6 所述的方法,还包括通过金属丝加工在该至少 一个注射喷嘴中制造孔口. 10. 根据权利要求6 所述的方法,还包括通过模制或者形成在该 至少一个注射喷嘴中制造孔口.

1 1 . 根据权利要求2所述的方法,还包括通过根据公式:200610114830.2 权利要求书第2/2页3F=8QμL(R

2 /r

4 )确定所需要的注射力(F)预测所需要的最佳压力范围, 其中,Q=药物的流速,μ=药物的粘度,L=注射喷嘴的长度,R=药物容 器的半径,和r=注射喷嘴的半径.

1 2 . 根据权利要求2 所述的方法,还包括使用体外组织模型.13.根据权利要求2 所述的方法,还包括使用体内组织模型.14. 根据权利要求4 所述的方法,还包括以范围为从大约8,000 到 大约12,000 磅/ 平方英寸的压力驱动药物经过至少一个喷嘴的尖端. 15. 根据权利要求13 所述的方法,还包括以范围为大约10,000 磅 /平方英寸的压力驱动药物经过至少一个喷嘴的尖端. 16. 根据权利要求1 所述的方法,还包括当激励能量源时,在范 围为从大约10 毫秒到大约200 毫秒的时间内驱动药物经过至少一个喷 嘴. 200610114830.2 说明书第1/28页4用于制造无针喷射注射药物递送设备的方法 技术领域 本发明大体上涉及药物递送,并且特别地涉及用于以无针的方式 递送药物而使对组织的创伤最小化且适宜于在身体的敏感区域例如眼 睛、鼻通道、口和身体的其它区域内递送药物的新的并且有用的设备 和方法. 背景技术 尽管医疗技术特别是多种疾病例如心脏疾病、脉管疾病、眼科疾 病、癌症、疼痛、过敏、整形修复和许多其它疾病和病情的治疗取得 了不断的进展,但对于为数众多的患者,传统的手术治疗和介入治疗 是不可行的或不足以治疗疾病或病情.对于许多患者,用药物等进行 医疗是可得到的唯一可行治疗. 药物治疗最近取得了许多进展,特别是就也被知道为 局部 药物 递送的细胞治疗或特定位点治疗而言.与典型地为口服或静脉给予的 全身给药治疗不同,局部药物递送或细胞治疗或特定位点治疗的有效 性很大是基于精确地并且准确地将治疗物质递送到在身体内的靶向位 点的能力. 针注射设备是最普遍使用的用于对药剂或溶液进行局部递送或特 定位点给药的装置.虽然基于针的药物递送/ 注射系统取得了进展,但 这些系统具有不容忽视的短处和缺点.一个这样的缺点是,使用针或 其它穿透装置以对靶向组织区域进行注射,这不可避免地要在目标位 点内形成孔,由此在局部组织位点引起创伤和组织损伤. 这种针穿透和注射措施的另一个缺点是,大量注射物质泄漏出来 或从由针或穿透部件形成的孔流出,这是非常普遍的.通常,所泄漏 的注射物质在全身范围内释放而遍及身体各处,或发生浪费而使患者 不能得到所规定的治疗或药物剂量.这也使治疗成本增加,并且需要 更多次的注射、更多的时间和更多量的药剂,以便得到想要的作用. 此外,人们知道,对组织进行针注射或穿透可能对组织细胞造成 创伤或损害,因此增加了患者在局部位点和周围区域出现术后创伤、 疼痛和不适的风险.这特别是由于在注射期间对针的穿透进行准确的 200610114830.2 说明书第2/28页5控制是困难的.进行注射或穿透的次数越多,可能发生的细胞破坏和 组织创伤越大.尤其是在需要进行多次注射的情况下的基于针的注射 的再一个缺点是,不能精准地追踪每个注射位点的部位从而防止将药 物意外地递送到没有发生病变的组织或将药物反复递送到相同的注射 孔. 其它所知道的药物递送设备和方法没有牵涉基于针的药物递送. 相反地,设备例如留置导管用于以稳定的受控释放的方式释放治疗药 剂.这些类型的设备更可能具有在全身范围内释放药剂的风险.另外, 对于这些类型的设备,对目标区域的实际给予剂量进行估计是更困难 的.因而,与通常所知道的针注射措施和技术相比,这些类型的设备 的缺点是有效性更低、可能不安全并且成本尤为更高. 通常使用特定位点或局部药物递送的另一个情况是对外周脉管疾 病( 例如深静脉血栓和栓塞) 进行治疗.一种这样的治疗是静脉细胞溶解治疗,即使在外周脉管系统( 例如股动脉和股静脉和髂动脉和髂静脉) 内的血液凝块( 血栓) 溶解.细胞溶解治疗牵涉了在全身范围内注入血栓溶解物质例如尿激酶、链激酶、重组纤溶酶原激活剂和tPA .其它更近开发的过程牵涉了通过使用留置注入导管而直接将血栓 溶解物质递送到血栓位点内.为了有效地使血栓发生细胞溶解,血栓 溶解物质的注入典型地持续许多小时甚至一天或更长,这增加了留在 医院所需要的时间和过程的总体成本. 一种用于在进行局部药物递送时取消针的普遍措施是使用传统的 无针喷射注射器.无针喷射注射技术在近40 年前提出,用于在大规模 免疫活动中使用.现今,多于十五家公司开发并且生产用于在皮内和 经皮( 在皮下和在肌肉内) 递送药物的喷射注射器.尽管这些现代的设计就尺寸、成本和方便而言提供了超越其前身的极大改进,但基本 的功能性仍然没有发生改变.主要地,压缩气体用于驱动药品( 液体或干燥粉末) 以适度高的速度经过单一的孔口,通过刺穿皮肤,这允许药品沉积在皮肤内或在皮肤之下.在WO?00/35520和编号为6,406,455? B1的美国专利(Willis等人-转让给Bio? Valve? Technologies, Inc.)中,披露了所知道的无针喷射注射器的一个例子. 此外,无针喷射注射长久以来被吹捧成无痛过程,但将喷射注射 设备与传统的针和注射器进行比较的临床研究显示,疼痛评分与25 号200610114830.2 说明书第3/28页6针的疼痛评分相等.在很大程度上,这是由于注射流的尺寸,因而是 由于喷嘴孔口的尺寸.现有的设备都使用直径大约为.006 到.008 的喷 嘴孔口.人们知道,这些传统的无针喷射注射器只合并了单一的注射 腔,并且经过单一的孔口直径典型地为0.006 -0.008 或150-200微米 (0.15mm-0.2mm) 的塑料喷嘴,注射所有药物内容物.这些喷射注射 器所递送的体积的范围典型地为从0.100cc(100 微升) 到0.500cc(500 微升) , 甚至如1 c c (

1 ,

0 0

0 微升) 那样多.就当前的喷射注射技术而言,存在若干不容忽视的局限.首先,与这些传统的无针喷射注射器 相关联的注射时间的长度典型地为若干秒,在他们可能移动( 例如畏缩) 的情况下,或在注射器在注射期间发生震动而离开注射位点的情况下,这使患者具有划破的风险.其次,所感觉的疼痛与传统的针和 注射器相等.这可能是喷射注射没有广泛接受的最大的单一的原因. 再次,喷射注射器倾向于进行所谓的 湿注射 ,在这种情况下,药经 过注射位点泄漏出来,因此更加关注所递送的剂量的精确性.前两个问题即疼痛和湿注射是由于喷嘴孔口尺寸( 在当前的喷射注射器内大概为.006 ) .与任何为了使使用者感到舒适而对尺寸进行 优化或最小化或消除所注射的药品发生任何 泄漏 的努力相比,这个 尺寸更多地是由于用于大量商业化生产的塑料注射模制的实际局限导 致的.用亚优化性能与可生产性权衡使产品受到忽视而没有得到它否 则可能具有的市场的接受. 在编号为6,716,190? B1 的美国专利(Glines 等人) 中,描述了一种 特别类型的传统的无针喷射,这项专利讲述了用于将治疗药剂和诊断 药剂递送并且注射到在身体内的目........