PDF《IBD的诊断》

1 炎症性肠病的诊治进展 北京大学第一医院 李俊霞 2014710 炎症性肠病 (inflammatory bowel disease,IBD) ? 非特异性肠道炎性疾病 ? 慢性过程 ? 反复发作 ? 病因未明 ? 包括:溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC) 克罗恩病(Crohn,s disease,CD) 未定型 (UIBD) IBD的诊断 ? IBD缺乏特异性病理改变及典型的临床表现 ? 不能依据某一症状或某项检查明确诊断 ? 综合分析、追综随访 ?详细询问病史观察临床表现 ?肠外表现 ?影像学及内镜检查 ?试验性治疗 Complication? Prevalence? Scleritis巩膜炎 18% Anterior?uveitis色素层膜炎 17% Gall?stones?(particularly?in?Crohn disease) 1334% Inflammatory?arthritis 1035% Anemia 974% Aphthous?stomatitis 420% Osteoporosis 220% Erythema nodosum 220% Source:?Larson?S,?Bendtzen K,?Nielsen?OH.

?Extraintestinal manifestations?of? inflammatory?bowel?disease:?epidemiology,?diagnosis?and?management.?Ann? Med. 2010;

42:97114.? Common?Extraintestinal?Complications?of? IBD?in?US?and?Europe 肠外表现 Pyoderma?gangrenosum?:Often?misdiagnosed?as?skin? infection?,and?treated?with?antibiotic?with?no? resolution?.it?should?be?treated?with?steroids ?Sclerosing?cholangitis 原发硬化性胆管炎 ? 2%~4%的溃疡性结 肠炎发生PSC. 轻者可无症状.在炎 症性肠病患者,血清 碱性磷酸酶、胆红素 升高时,应高度怀疑 PSC. 胆管癌的高风险,发 生率为10%~15%. UC的PSC患者也有发生 结直肠癌高风险

2 并发症 Complications 肠道:

1 肠梗阻 肠粘连

2 腹腔内脓肿

3 瘘管形成

4 消化道出血

5 肠穿孔、急性腹膜炎

6 中毒性巨结肠 肠外:

1 胆结石

2 尿路结石

3 脂肪肝 诊断技术的新进展 ? 影像技术 C MRI 和CT C 胶囊内镜 ? 实验室检查 C 粪钙卫蛋白 Rimola J et al. Gut 2009;

58:1113-1120 Health Health Death Death Subclinical Inflammation Subclinical Inflammation Symptomatic Inflammation Symptomatic Inflammation Complications Complications Disability Disability Health Death Subclinical Inflammation Symptomatic Inflammation Complications Disability 愈合 IBD的自然病程 警惕隐藏在症状背后的问题 症状 黏膜破损 透壁炎症 组织学炎症 治疗目标的转变关键点 ? 控制症状 ? 黏膜愈合 ? 长期的缓解

3 IBD治疗的深度目标 deep?remission 治疗有反应\临床改善 \生活质量改善 临床缓解―无症状、实验指标正常\减少住院率 完全缓解―内镜正常、组织学缓解―粘膜愈合 完全持续缓解 炎症性肠病治疗的最佳方案 ? 在合适的时机 ? 给合适的病人 ? 合适的药物(或治疗方法) Personal??therapy ?Right??time ?Right??medincine ?Right??patient? IBD的药物治疗 ? 氨基水扬酸制剂 ? 肾上腺皮质类固醇 ? 免疫抑制剂 ? 抗生素 ? 肠道微生态制剂 ? 生物治疗药物 共识肯定IBD治疗药物 诱导缓解 ? 5ASA(仅UC) ? 糖皮质激素 ? 环孢素仅UC) ? 抗TNF ? 全肠内营养 (儿童回肠CD) 维持缓解 ? 5ASA仅UC) ? AZA/6MP ? MTX(CD) ? 抗TNF 溃疡性结肠炎的治疗 ? 诱导缓解 C

5 ASA C 糖皮质激素 C 急性结肠炎:英夫利西或环孢素 ? 维持治疗 C 维持缓解 C 预防不典型增生和癌变 克罗恩病的治疗 判断疾病活动程度的评估 维持治疗 诱导缓解 疾病缓解 疾病活动

4 克罗恩病的治疗 ? 诱导缓解的治疗 C 抗TNF 单一治疗 vs 联合免疫抑制剂的双重治疗 C 糖皮质激素 vs 抗TNF 治疗 ? 降阶梯 vs 升阶梯治疗策略 ? 重症的预测 C 治疗目标的转变 : 临床缓解 vs 黏膜愈合 ? 维持治疗 C 维持缓解 C 预防手术后复发 C 预防不典型增生和癌变 Topdown与Stepup Lin?MV,?et?al.?Expert?Rev?Gastroenterol?Hepatol.?2010;

4(2):16780. IBD的药物治疗 ? 氨基水扬酸制剂 ? 肾上腺皮质类固醇 ? 免疫抑制剂 ? 抗生素 ? 肠道微生态制剂 ? 生物治疗药物 氨基水杨酸制剂分型及代表药物

1 美沙拉嗪的前体药物

2 美沙拉嗪的缓释剂型 ? 柳氮磺胺吡啶 sulfasalazine ? 奥沙拉嗪 olsalazine ? 巴柳氮 balsalazide ? 艾迪莎 Etiasa? ? 颇得斯安 Pentasa? ? 莎尔福 3?柳氮磺胺吡啶(SASP) ? 用另一美沙拉嗪分子(奥沙拉嗪)或惰性载体(巴柳氮) 替代磺胺吡啶与美沙拉嗪分子结合,它们能被结肠细 菌分解,释放出美沙拉嗪;

? 采用高分子胞衣,胞衣在pH≥6时溶解,使药物在回 肠末端和结肠释放,如Asacol? 、 Etiasa? 、 Claversal ?、Salofalk ? ;

? 采用乙基纤维素半透膜释放美沙拉嗪,呈时间依赖性, 如Pentasa? . 在结肠前不被分解的三种途径: 前体药物 缓释剂型 美沙拉嗪的作用机制 ? 确切机制尚未完全明确 ? 主要作用于局部 ? 抑制花生四烯酸物质的产生 ? 抑制并调节细胞因子的作用 ? 抗氧自由基

5 消化系统pH值分布 部位 pH 平均通过时间 胃1 2????10分钟1小时(空腹) 14小时(与食物) 十二指肠 4 6??? ????5 15?分钟 空肠 6 7??? ????2 3.5小时 回肠 7 8??? ????3 6小时 结肠 7 8??? ????3 4小时 常见名称 商品名 组成 酸碱度 释放部位 肾脏排泄% Etiasa? 甲基丙烯酸酯(Eudragit L,Eudragit S)超小微丸 pH≥7 pH≥6 回肠末端、结 肠直肠

13 Asacol? Eudragit S肠衣片 pH≥7 回肠末端 结肠

20 -35.6 Claversa l ? 37-43.7 Salofalk ? 34.7 Pentasa ? 乙基纤维素半透膜包裹美 沙拉嗪微颗粒形成的片剂 半透膜 延迟释 放 十二指肠、空肠、回肠、结肠25.1-31.6 奥沙拉嗪 Dipentu m? 含氮键连接两分子美沙拉 嗪 结肠细 菌分解, 无pH依赖12.9 -

27 巴柳氮 Colazide ? 美沙拉嗪和惰性载体结合 无相关数据 美沙拉嗪 缓释剂 Eudragit L100肠衣片 pH≥6 结肠 空肠、回肠、 结肠 美沙拉嗪缓释剂型与前体药物的释放部位 艾迪莎与其他5-ASA药物的释放相比,能更有效覆盖IBD好发部位 高度的病灶靶向 高度的病灶靶向 5ASA?新剂型 ? MMX?Multi?Matrix?System??technology 1%从胃和小肠释放,68.578%在全结肠释放 (左半结肠浓度比其它5ASA剂型高) ? 每天一次给药 ? 缓解期UC患者具有良好的安全性 ? 获得较高的临床和内镜维持缓解率.

0 20

40 60

80 100

120 140 1.2g/d 2.4g/d 4.8g/d 剂量 美沙拉嗪的吸收、分布 ? 局部浓度 呈剂量依赖性 Hussain?F.Gastroenterology,1996,110:A928 口服不同剂量美沙拉嗪 缓释剂7天后的肠内浓 度随剂量增加而升高 ? 血药浓度 呈剂量依赖性 Hussain?F.Gastroenterology,1996,110:A928 口服美沙拉嗪缓释剂7天后的 血药浓度随剂量增加而升高

0 50

100 150

200 250

300 350 1.2g/d 2.4g/d 4.8g/d 口服美沙拉嗪缓释剂除在炎性肠腔局部起作用之外,也有一部分被吸收入血循环. 美沙拉嗪的吸收、分布

6 美沙拉嗪的代谢、清除 ? 在肠壁和肝内乙酰化代谢为无活性的N-乙酰基-美沙 拉嗪(Ac-5-ASA),乙酰化过程可逆 ? 口服美沙拉嗪缓释剂后 ― 44.0%从粪便排出 ― 35.6%从肾脏排泄 ? 存在肝肠循环 Sutherland?L,?et?al.???The?Cochrane?Database?of?Systematic?Reviews?2002 Hanauer?1993 Sninsky?1991 Sutherland?1990 Zinberg?1990 Feurle?1989 Robinson?1988 Schroeder?1987 Hetzel?1986 0.03 0.1 0.3

1 3

10 30 Placebo?Better Odds?ratio?(95%?CI) 5ASA?Better Pooled?Odds?Ratio?2.59? (95%?CI??1.93.5) 5ASA?vs?安慰剂减轻UC的症状 5ASA:轻中度活动性UC ? 74%患者镜下病变和/或症状均能改善. ? 在疗程前2周无效的患者中有近一半在疗程 后2周依然无效. ? 加用美沙拉嗪4g灌肠,优于单独口服者. 5ASA治疗活动性UC的疗效 呈剂量依赖性

0 10

20 30

40 50

60 70

80 3.6g/d 2.4g/d 1.2g/d 临床好转 内镜好转 临床痊愈 内镜痊愈 美沙拉嗪剂量 患者百分数 Miglioli?M,et.al.Eur?J?Gastroenterol?Hepatol.?1990;

2:22934? 缓解 缓解 Mesalamin?Study?Group.?Ann?Intern?Med.1996:124;

20411 复发时间的比较

7 美沙拉嗪缓释剂治疗克罗恩病 ? 资料有限(由于病变的多样性) ? 存在争议 ―以往资料认为有效 ―最近得出不同结果 美沙拉嗪有效维持缓解 Kane?S?et?al.Am?J?Med.2003,114:3943 5ASA在CD缓解维持中的作用 Adapted?with?permission?from?Camma?C?et?al.?Gastroenterology.?1997;

113:1465. Risk?Difference?(95%?CI) .5 .4 .3 .2 .1 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 Favors?Treatment Favors?Control 需要治疗的病人数 =?18 5ASA在CD术后维持治疗 Adapted?with?permission?from?Camma?C?et?al.?Gastroenterology.?1997;

113:1465. Risk?Difference?(95%) .5 .4 .3 .2 .1 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 Favors?Treatment Favors?Control Number?needed?to?treat?=?7 UC癌变监测 ? UC治疗中的一个重要问题 C 采用正确的疗法以减小其发展为结肠癌的危险 ? 流行病学数据提示5-ASA可减小UC癌变危险 ? 高危人群 C 病程8~10年以上的广泛性结肠炎 C 全结肠炎 C 病程30~40年以上的左半结肠炎、直乙状结肠炎 C 青少年发病者发生癌的危险性更大 C 有结直肠癌家族史 ? 监测性结肠镜检查,至少两年1次?结肠不典型增生的监测计划可能减少癌肿危险

8 5-ASA Reducing the Risk of CRC 1980s, case control,

102 UC/CRC cases vs.

102 UC controls Cases: consultant Gls across England and Wales Controls: Leicestershire IBD patient database (community) OR 95% CI No or irregular 5-ASA use 1.0 - Regular 5-ASA use over 5-10 years 0.19 0.06-0.61 Colorectal cancer risk in patients with UC can be substantially reduced by taking 5-ASA therapy on a regular basis Eaden J et al. Alirnent Pharmacol Ther 2000;

14:145-53 2-20年荟萃分析研究显示 ? 5-ASA能够降低结肠癌危险50% ? 规律服用5-ASA可以减少结肠癌的发生 Velayos FS et al American Gastro 2005;

100:1345-53 5ASA预防UC癌变的机制 ?抗炎作用可降低肠粘膜氧化应激反应 ?通过COX依赖和非依赖途径发挥抑制增生 以及促进凋亡作用 ?与Aspirin具有相似的结构 ?与NSAIDs共享分子靶点 ?清除氧自由基 summary ? Inflammation drives carcinogenesis ? IBD-associated CRC differs from sporadic ? 5-ASA'

s importance for IBD therapy - Anti-inflammatory - Chemopreventive 肾上腺皮质类固醇治疗IBD ? 适用于重症IBD-首选 ? 足够的首次剂量 ? 症状控制后缓慢减量 ? 减药期间配合应用5-ASA ? 问题:激素耐药、激素抵抗 不良反应 免疫抑制剂 最常用: ? 硫嘌呤类药物:AZA和6-MP 其他免疫抑制剂 对于AZA、6-MP治疗无效或不耐受者可选择的 二线用药 ? 甲氨蝶呤(MTX) ? 环孢霉素A(CsA) ? 他克莫司(tacrolimns,FK506) ? 霉酚酸酯(mycophenolatemofetil,MMF)

9 硫嘌呤类药物(AZA/6-MP) ? 作用机制 ①抑制嘌呤的合成最终抑制DNA和RNA的合成而发挥细胞毒性 作用 ②抑制T细胞和B细胞的增殖,导致细胞毒性T细胞和浆细胞 的生成减少 ? 用法用量 AZA 欧美推荐的目标剂量为 1.5―2.5 mg/kg/d, 亚裔人种剂量

1 mg/kg/d 6-MP 欧美共识意见推荐的目标剂量为 0.5~1.5mg/kg/d 1. 目标剂量开始,用药过程中进行剂量调整 2. 低剂量开始,逐步增量至有效或目标剂量 ? 应答时限:AZA和6-MP 为慢作用药物,某 些患者需用药3―6个月才能达到治疗的效 应;

在IBD急性复发时这些药物不能作为单 一的治疗选择 ? 临床适用:维持缓解,减少激素依赖患者 的激素用量 ? 疗程和减量:AZA或6-MP的疗程并不影响停 止治疗后的复发率,但持续治疗有助于维 持缓解,疗程一般不少于4年?监护 ? 用药期间应全程监测定期随诊 ? 最初1个月内每周复查1次全血细胞,第2~3个月 内每2周复查1次全血细胞,之后每月复查全血细 胞,半年后全血细胞检查问隔时间可视情况适当 延长,但不能停止;

? 最初3个月每月复查肝功能,之后视情况复查 ? WBC........