PDF《天然产物的结构改造》

145 ・ discovery with some successful examples. Key words: natural product;

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multiple optimization 以天然产物作为先导物是药物研究的重要途径. 随机筛选、 基于结构和机制的设计以及虚拟筛选等方 法的实施, 并未降低以天然产物为起点研发新药的 权重.本文从成药性的视角, 讨论基于天然活性物质 创制新药的问题.

1 从更宽的视野认识天然产物 动物、 植物、 微生物和海洋生物的次级代谢产物, 以微量的水平维持机体的生理机能和生化平衡, 保 护自身免受环境侵袭以及维持种群的繁衍. 动物体内 的神经递质和激素都是天然产物, 例如乙酰胆碱、 (去甲) 肾上腺素、5-羟色胺、褪黑素和组胺等小分子胺 类是氨基酸脱羧、氧化生成;

甾体激素是由胆固醇代 谢生成、前列腺素来自花生四烯酸的代谢等. 人们习 惯上将这些内源性物质作为受体的配体看待. 这些次 级代谢产物具有优势结构, 是良好的先导化合物, 也 由于它们具有结构简约、 即时产生、 迅速代谢失活的 特点, 与传统意义的天然产物尚有所区别, 常常以 基于配体的药物设计 策略进行结构改造, 研发 出许多药物.分子生物学不断发现新的受体 (或亚型) 靶标, 使得这方面的新药研究持续发展.以天然产物 来源的药物若将这类计算在内, 占的比重更大.虽然 这是地道的基于天然产物的结构改造, 但限于篇幅, 本文不拟进行讨论, 仍限于传统概念上的天然产物.

2 药理活性和成药性是新药创制的两大支柱 在有机化合物中药物只占很小的部分, 这是因 为药物分子须有多种品质, 这些品质反映在宏观的 物理化学性质和深层次的拓扑结构特征上存在着共 性, 药物分子在化合物空间中簇集于特定的区域中, 而并非均匀或随机分布, 严格的成药性反映了该空 间的特点. 药理活性 (强度和选择性) 是药物的基础和核 心, 是必要条件, 但尚须有成为药物的条件, 辅佐活 性在机体特定的部位、 预定的时间维持一定的浓度和 时程. 成药性[1] 包括物化性质 (溶解性、 分配性、 pKa、 极性表面积、化学稳定性等)、生化和药代性质 (吸 收性、组织和器官分布、代谢稳定性、代谢特征、血 浆蛋白结合率、肝胆肾的清除等)、安全性 (一般毒 性、特殊毒性、心脏毒性等)、易得性 (容易制取, 安全、低廉、资源保护和环境友好等).若将药理活性 与成药性内容比较, 后者涵盖的内容更多.新药研发 的切入点虽然是药效, 但在很大程度上是成药性的 优化.候选药物是如此的 精细与娇嫩 , 以至于任 何一项难以克服的缺陷或硬伤, 都不能成功. 天然产物是生物界为自身生存与种群繁衍而产 生, 并非生来为人类治病服务的, 大多数天然产物不 能完全满足上述的要求, 需要进行结构改造.

3 天然产物的结构特征 从简单的水杨酸到复杂的万古霉素, 天然产物 涵盖了不同分子尺寸、结构因素和化学类型, 概括起 来, 有以下结构特征: 3.1 结构的多样性和复杂性 天然产物的结构具有多样性, 许多结构非化学 家所能想象.例如青蒿素 (1) 的过氧键、内酯和环 状缩酮共同镶嵌在稠合的三环体系中, 既保存了氧 化能力, 也维持了分子的化学稳定性;

紫杉醇 (2) 具有 6-8-6-4 四环稠合的骨架和基团的定向安排, 确 保了抑制微管蛋白的活性;