PDF《天然产物的结构改造》

C-1027 (3) 是含有环状烯 二炔 (endiynes) 结构的抗癌抗生素, 在微生物体内 稳定存在, 当遇到环境中的亲核性试剂, 烯二炔重排 成苯 1, 4-双自由基, 可与亲核中心例如 DNA 发生强 效的共价结合. 复杂的结构保障了活性的特异性, 当然也增加 了化学合成的难度. 有些天然产物结构中有 多余 的原子, 并不参与同靶标的结合, 对物化性质、生物 药剂学和药代性质构成不利的影响, 结构改造中宜 去除那些冗余的原子和片段, 提高化合物的配体效 ・

146 ・ 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2012,

47 (2): 144?157 率(ligand efficiency)[2] , 所谓配体效率是指药物或配 体中每个非氢原子对于同受体靶标结合能的贡献, 结合能越高, 活性越强, 高配体效率的化合物意味着 分子中含较少多余的原子, 因而配体效率是分子性 质的一种度量. 3.2 多含 sp3 杂化的碳原子, 含较少氮和卤素元素 天然产物的结构中多含有 sp3 杂化的碳原子, 四 面体碳原子连接成链状或环状化合物, 成为柔性较 强的分子, 例如免疫调节剂他克莫司 (4, tacrolimus) 和抗肿瘤药埃坡霉素 B (5, epothilone B) 都是大环内 酯, 免疫调节剂冬虫夏草中有效成分 ISP-1 (6) 为柔 性开链化合物.但也有例外, 喜树碱为芳香共轭的稠 合环, sp2 杂化的碳居多. 大多数天然产物由 C、 H和O组成, 较少含 N, 即 使有氮原子, 数量也少, 可能是由于植物和微生物固 氮能力差的缘故 (豆科植物除外). 这一特征, 为结构 修饰和变换提供了多种选择. 氮原子亲核性强于氧和 碳, 可成三价或五价, 可因碱性而成盐, 也可是中性 的酰胺, 可成环、 芳香化, 可稠合, 可为端基, 也可为 连接基. 天然产物几乎不含卤素, 但海洋生物常含有溴 原子. 3.3 多含有手性和立体因素 天然产物是由一系列酶催化反应生成的, 酶反 应的立体专属性, 决定了产物的立体特征, 如手性中 心和手性轴, 顺反异构等.例如吗啡 (7) 只含有

21 个非氢原子, 稠合成

5 个环, 含有

5 个手性中心.洛 伐他汀 (8) 含有

28 个非氢原子, 有8个手性中心和 两个共轭反式双键. 对于手性和立体因素的处置与处置复杂结构一 样, 在保障活性和药代性质的前提下, 尽可能消除多 余的手性因素, 以有利于化学合成.

4 天然产物结构改造的策略 4.1 根据天然产物的分子大小和复杂程度, 采取不 同的化学处置方式 分子尺寸大的或结构复杂的天然产物, 往往只 有一部分原子与靶标结合, 那些不必要的多余原子 应予以去除, 以增加配体效率, 因为多余的原子对物 化和药代性质往往是不利的.改造的方法是剖裂操 作, 线形分子可依顺序简化, 稠合型分子可按东西南 北中作区域性剪切, 例如紫杉醇能够变换和不能变 换的位置如图

1 所示.在复杂天然产物的改造中, 有 时中间体和简化物具有活性, 是因具备了与受体结 合的药效团特征. 图1紫杉醇结构改造的部位 尺寸适中的天然产物可作类似物的合成, 例如 用电子等排、环-链变换、优势结构、骨架迁越的方 式, 赋予化合物新的品质和新颖性. 尺寸小的天然产物可加入原子、基团或片段, 以 增加与靶标的结合力, 提高活性强度, 或改善物化或 药代性质, 例如在特定位置加入氢键的给体或接受 体以提高与受体的静电引力;

加入特定功能的原子 或基团, 增加代谢稳定性;