PDF《Volume 3, Issue No. 10 October 2015》

而当年默沙东的万络,每4000人引起1例心梗就被迫 撤市. 【注】:这是《美中药源》和《医药经济报》新药研发系列谈之 开篇文章,more to come. 中国生物技术公司登上世界舞台 2015年10月18日 【新闻事件】:最近两天和记黄埔和百济神州先后宣布将在纳斯 达克IPO,都准备募集1亿美元.在此之前虽然也有中国制药相关 企业在美国上市,但纯粹创新药物企业凤毛麟角.这标志着年轻 的中国生物技术行业开始进军国际市场,是可喜可贺的里程碑事 件. 【药源解析】:和记黄埔和百济神州是中国研发实力最为雄厚的 生物技术公司之一,都有多位经验、人脉丰富的制药工业老手参 与领导.在IPO之前融资顺利,受外资支持强度较大,并和多个 跨国公司有比较紧密和实质性合作. 过去三年生物技术IPO市场空前火爆,但遗憾的是最近几个 月这个市场有冷却趋势.纳斯达克生物技术指数过去三个月下降 30%,很多人质疑生物技术存在泡沫.所以这似乎并非IPO最佳窗 口. 这两家企业虽然代表中国药物研发的最高水平,但产品线依 然以me-too项目为主,并且集中在对me-too项目最不友好的抗癌 领域,这是一个潜在的不利因素.抗癌药在欧美市场面临巨大价 格压力,me-too药物更加难以获得药监、支付部门和医生的认 同.所谓best-in-class实际风险更加后置,在Jurkat增加更多 IL2释放不能算是me-better.百济的PD-1抑制剂即使真比Opdivo 好也得到三期临床去证明.把每个适应症都比一遍得花很多时间 和资金,更重要的是要冒很多风险. 复方是个潜在突破口,但这可能比很多人想象的要困难,正 如最近阿斯列康PD-L1抗体和T790m EGFR抑制剂复方所展示.但 正因为开发复方很难,别人也不知如何开发所以这是个潜在的机 会.复方价格会更高,也是不利因素.当然这两家企业的最大优 势是中国自己的市场,可以开发针对中国发病率较高但西方市场 较为罕见的肿瘤药物.这可能是这两个公司成长阶段的主要侧重 点. 制药工业 www.yypharm.com

3 现在中国基础研究有了长足的进步,新药研发也积累了不少 经验.建立和世界资本市场的良好关系是中国制药工业参与世界 竞争的必经之路.无论成功还是失败,和黄、百济作为先行者在 纳斯达克IPO在中国制药工业史上都算得上重要事件. 耸人听闻?FDA或重拳出手中国制药 2015年10月5日 民主美国和 选择性打假 美国是世界最大的医药市场,其总值大约占全球的三分之 一.美国医药市场不仅容量大,对创新药开发的追捧和投入也远 超过其它国家.另外,美国也是全球最大的仿制药市场.虽然美 国是世界唯一的医药自由定价的国家,但受到经济危机和专利悬 崖的双重打压,其支付体系已经不堪重负,仿制药的使用比例在 逐年增高.比如在2014年仿制药处方量的比例已经接近90%,而 十年之前的比例不到60%.不仅如此,美国每年还有数百亿美元 的医药销售失去专利保护,所以美国既是天价创新药的天堂,更 是仿制药的 兵家必争之地 . 但是,进入美国医药市场尤其想取得商业上的成功殊非容 易.这不仅因为美国对医药、食品的严格监管近乎苛刻,FDA的 严谨一直是各国监管机构的标杆.更可怕的是美国对所有企业的 失误 (无论是恶意造假还是无意出错),一旦发现其惩罚也 可能是毁灭性的.比如最近德国大众深陷 尾气门 事件,单单 诉讼损失预计73亿美元,最高罚款金额可能高达200亿美元. 虽然美国是民主国家,号称不会歧视任何外来的 经济入 侵 ,但不幸的是最近的 重拳打假 频频出现在外国企业身 上.当然笔者无意为大众汽车鸣冤叫屈,大众 复杂软件算法 (sophisticatedsoftware algorithm) 证据确凿,受重罚也 是咎由自取,但这其中是否也有民族保护主义的政治倾向,美国 是否也是选择性地打假? 造假风波 刺激FDA重拳打击印度仿制药 众所周知,印度仿制药工业非常发达,甚至拥有 世界药 房 的称号.美国也是印度仿制药的最大出口国,一度孕育了兰 伯西、西普拉、太阳制药等多家世界级明星企业.不过自2008年FDA发现兰伯西工厂缺失质量检测记录以来,印度仿制药遭遇前 所未有的滑铁卢.FDA为了密切监视印度药厂的生产过程,2009 年之后在印度开设两个办事处并大幅度增加现场检查员的人数和 现场检查的频率.对那些生产过程不符合美国规定(GMP),可 能导致药品污染、过敏反应的产品严厉打击.对那些恶意造假且 屡教不改的厂家取消其申请规范政策的资格.FDA不再接受这些 厂家的新药申请,也不审批已提交的相关产品的申请.而且 监禁 会一直持续到厂家确保数据的 完整 和 可信 为止.今年1月,FDA因质量问题禁止兰伯西Toansa药厂生产的药物进入美 国,这已是第四家受禁止的印度药企,被禁的药品总数超过700 种.这些 造假风波 引起的FDA一系列行动对印度的仿制药工 业几乎形成致命性的打击.包括兰伯西等一度辉煌的老牌仿制药 企业甚至最终被出售. 海正、九洲 不完整数据 事件引火烧身 中国是仅次于印度的美国第二大原料药进口国,而且也有越 来越多的中国药企在美国申报仿制药.随着印度药企的频频受 挫,造就了 中国制造 进军美国市场的机会.人民网甚至在 2014年9月刊文 中国仿制药机会来了 .遗憾的是海正今年早 期的 不完整数据门 不仅损失了几千万美元,更为中国药企进 军美国市场设置了难以估量的路障. 当然无可否认海正药业是国内知名的原料药生产厂家,也是 原料药出口的标杆企业.今年3月2日至7日,FDA在对海正台州工 厂的原料药GMP检查中发现,实验室数据存在记录不及时、或因 系统适应性试验失败造成的无效数据不记录、不报告即被删除等 现象.今年9月10日,FDA对海正台州工厂发出原料药进口警示 函,自该警示函出具之日起至整改获得FDA认可期间,在海正台 州工厂现有准许进入美国市场的29个原料药品种中,阿卡波糖等 15个原料药品种暂时不能进入美国市场.同样问题去年也在浙江 九洲药业出现过.九洲从其它企业采购了抗癫痫药物卡马西平的 原料药,但未经质检即送往美国.FDA审查员发现也出现过缺 乏、甚至有伪造记录嫌疑.因此九洲台州生产的卡马西平等也在 美国FDA禁止名单上. FDA或重拳出手中国制造 海正 不完整数据门 极有可能引火烧身,重蹈印度仿制药 覆辙.这可不是耸人听闻.事实上美国FDA已经借此机会申请大 幅度增加在中国现场检查员的人手.比如FDA之前在中国的现场 检查员只有2个,审查大约700个GMP原料药生产基地.检查员的 人数最近将大幅增加到26位.这些检查员虽然因为签证问题还没 有完全到位,但2014年FDA在中国进行了120次现场检查.包括以 上的海正和九洲产品,到目前为止总共已经有38个产品被禁止销 往美国,是仅次于印度禁止药品第二多的国家.而且FDA的这些 整改措施几乎和当年对付印度仿制药的手法如出一辙.一些媒体 也趁机唱衰中国,彭博社以 丢弃质检促使FDA关注中国 (Trashed Tests Put FDA on Notice as China Pushes Drug Exports 的醒目标题成为FDA出手中国的网络推手. 除此之外,也有一些媒体把这次事件和7年前的肝素污染门 事件联系起来,2008年中国肝素原料药曾出现过污染情况,这些 污染据称和美国246例因感染造成的死亡相关.FDA在花了几年时 间重手整顿印度仿制药的质量之后(60%的现场检查在印度), 预计近期将把检查的重点转向中国. 中国仿制药的国际化出路 打铁还靠自身硬.无可否认,FDA检查发现的 数据不完 整、记录不及时、更换或重抄内容、分析报告造假、日期与签名 不一致 等现象在业内时有发生.中国药企要想大规模进军美国 必须严格遵守GMP的每一项要求,打造 整个国家的医药产业口 碑 ,使FDA即使 欲加之罪 也无可奈何.同时在美国建厂、 兼并、收购,建设自己的研发机构和营销渠道.日本经验是中国 药企成功国际化的样板. 制药工业 www.yypharm.com