PDF《依西美坦片说明书》

2000 倍和

4000 倍)时,动物出现死亡.小鼠和犬单次给药剂量分别达 400mg/kg 和3000mg/kg(按体表面积计算,分别约为人临床推荐剂量的

80 倍和

4000 倍)时,动物 出现惊厥. 生殖毒性:交配前

14 天至妊娠 15-20 天内,大鼠给予本品,泌乳期继续给药

21 天,其剂量为 4mg/kg/日(按体表面积计算,相当于人临床推荐剂量的 1.5 倍)时,出现胎盘重量增加;

剂量大于 或等于 20mg/kg/日时,出现妊娠期延长、分娩异常或困难,同时也观察到吸收胎增加、活胎数减少、 胎仔重量降低、骨化延迟.妊娠大鼠器官形成期给药剂量小于或等于 810mg/kg(按体表面积计算, 约为人临床推荐剂量的

320 倍)时,未出现明显致畸胎作用.家兔器官形成期给药剂量 90mg/kg/日 (按体表面积计算,约为推荐人临床用剂量的

70 倍)时,出现胎盘重量降低;

剂量为 270mg/kg/日时,出现流产、吸收胎增加和胎兔体重降低;

剂量小于或等于 270mg/kg/日(按体表面积计算,约 为人临床推荐剂量的

210 倍)时,家兔畸形率未见增加.目前尚无本品对孕妇影响的临床研究资料, 若妊娠期服用本品,应告之患者本品对胎儿的潜在危害性和出现流产的潜在危险. 交配前

63 天及合笼期间,雄性大鼠给药 500mg/kg/日(按体表面积计算,约为人临床推荐量的

200 倍)时,可使与之交配的未给药雌性大鼠的生育力降低.本品剂量为 20mg/kg/日(按体表面积 计算,相当于人临床推荐剂量的

8 倍)时,对雌性大鼠生育力参数(如卵巢功能、交配行为、受孕 率)无影响,但使平均窝仔数降低.另外,在一般毒性研究中,按体表面积计算,给药量为人临床 推荐剂量的 3-20 倍时,小鼠、大鼠及犬均不同程度地出现卵巢改变,包括过度增生、卵巢囊肿数增 多及黄体数减少. 大鼠经口给予放射性标记的

14 C-依西美坦 1mg/kg 后,发现其可通过胎盘,给药后

15 分钟在乳 汁中出现带放射活性的依西美坦,上述剂量下,单次给药后

24 小时,本品及其代谢物在母体与胎儿 血液中的浓度相当.尚不知本品是否通过人乳汁分泌.因许多药物可经乳汁分泌,故哺乳期妇女应 慎用本品. 遗传毒性: 本品在 Ames 试验和 V79 中国仓鼠肺细胞试验中未表现出致突变作用. 在体外无代谢 活化的情况下,对人淋巴细胞表现出致突变作用,但小鼠微核试验结果阴性.本品不增加大鼠肝细 胞的程序外 DNA 合成. 致癌性:目前尚无本品致癌作用的研究资料. 【药代动力学】 据文献报告,绝经的健康女性口服放射性标记的依西美坦后,吸收迅速,至少 42%的依西美坦 在胃肠道被吸收;

食用高脂肪餐后,血浆中依西美坦的水平上升约 40%.依西美坦在各组织中广泛 分布,其血浆蛋白结合率为 90%.依西美坦的代谢广泛,主要通过 6-位亚甲基的氧化和 17-位酮基 还原进行代谢, 代谢产物无活性或抑制芳香酶活性较弱, 其代谢物主要从尿和粪中排泄, 约各占 40% 左右,尿中排出的原形药物低于给药量的 1%.依西美坦的平均终末半衰期为

24 小时. 乳腺癌晚期绝经后女性的吸收较健康绝经女性快,达峰时间分别为 1.2 小时和 2.9 小时.重复 给药后,乳腺癌晚期患者的平均口服清除率较健康绝经女性低 45%,而循环中的水平较高;

其平均 AUC 是健康女性的

2 倍. 中或重度肝肾功能不全者,单次口服依西美坦后的 AUC 较健康志愿者高