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1094 孙智沉, 等. 胃癌分子分型与个体化免疫治疗 transfer, ACT) 在内的免疫疗法在多种肿瘤的治疗 中均取得了一定的疗效[5-9] .其中免疫检查点抑制剂 程序性死亡受体-1 (programmed death receptor 1, PD-1) 单抗已于

2017 年9月被美国 FDA 批准用于 晚期复发或转移性胃癌的治疗.胃癌具有高度异质 性, 传统的组织病理学分型难以客观地反映肿瘤的 内在特性和指导后续的个体化治疗.随着胃癌的研 究进入分子水平, 研究者尝试从基因组、 转录组及蛋 白表达层面探索胃癌的发生发展机制和内在特性, 并在此基础上对胃癌进行亚型分类, 陆续提出了新 加坡-杜克分型 (Singapore-Duke) 分型、 癌症基因组 图谱 (TCGA) 分型、 亚洲癌症研究组织 (ACRA) 分型、 麻 省总医院分型等胃癌分子分型系统.上述分型系统 对胃癌的基因和分子表达特征进行了准确且全面地 描述, 与临床转归显示出较好的相关性, 并且对个体 化化疗及分子靶向治疗方案的筛选及疗效预测具有 指导意义.目前, 胃癌的免疫治疗依然面临着总体 治疗反应率偏低、 缺乏理想的免疫治疗靶点等问题. 胃癌分子分型能提供肿瘤相关的分子免疫学信息, 对胃癌免疫治疗优势人群的界定、 治疗策略的选择 和开发具有指导意义.因此, 本文从目前相对完善 的几种胃癌分子分型系统、 胃癌分子分型对免疫治 疗的指导意义, 以及由此衍生的胃癌个体化免疫治 疗新策略等几个方面展开讨论.

1 胃癌分子分型 胃癌是一类具有高度异质性的肿瘤, 不同亚型 之间往往表现出差异化的生物学行为.长期以来, 研究者尝试从不同角度对胃癌进行分类.胃癌的传 统组织病理分型主要基于肿瘤组织的形态结构以及 细胞生物学特征, 常用的包括 Borrmann 分型、 Lau- ren分型和WHO分型, 然而这些分型系统与疾病预后 相关性差, 临床指导意义有限.随着基因芯片、 二代 测序等分子生物学技术的发展, 目前胃癌的研究已 进入分子水平.基于肿瘤组织染色体、 基因组、 转录 组以及表观遗传学水平的改变, 研究者对胃癌进行 亚型分类, 即胃癌的分子分型.目前较为完善的胃 癌分子分型系统包括: 新加坡-杜克分型、 TCGA分型、 ACRA分型和麻省总医院分型. 1.1 新加坡-杜克分型 新加坡-杜克分型由 LEI 等[10] 于2013 年首次提 出.基于对

248 例胃癌组织及其相关分子的综合性 分析, 该系统将胃癌分为

3 种亚型: (1) 增殖型 (pro- liferative subtype) : 基因组不稳定, TP53 突变率 高, DNA 低甲基化;

组织病理学分型往往对应 Lauren 肠型;

(2) 间充质型 (mesenchymal subtype) , 基因表 达具有肿瘤干细胞、 上皮间质转化 (epithelial- mesenchymal transition, EMT) 的特征, TP53 突变率 低, E-cadherin 低表达, 对PI3K-AKT-mTOR 信号通路 抑制剂敏感, 组织病理学分型往往对应 Lauren 弥漫 型;

(3) 代谢型 (metabolic subtype) , 其基因表达特 征与正常胃黏膜类似, TP53突变率低, 相较其他两型 对于氟尿嘧啶 (5-FU) 化疗敏感性高, 术后应用5-FU 方 案辅助化疗预后较好. 1.2 TCGA分型 胃癌TCGA分型在2014年发表于Nature[11] 上, 是TCGA 计划中的一部分.基于对

295 例未经治疗的胃 癌患者的综合分析, 该系统将胃癌分为4个亚型: (1) EB病毒 (epstein-barr virus, EBV) 阳性型, 约占9%, 临床好发于胃底和胃体, 多见于男性, 该型具有 DNA 超........