PDF《生物医药行业深度报告》

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四、 抗体融合蛋白 VS 单抗:从早期的疗效无差异到更优 抗体融合蛋白和单克隆抗体的结构和作用机理相似,融合蛋白可连接多个受体结构域仍而结合更多 类型相似配体,理论上可达到更好的效果.随着 DNA 重组、蛋白表达等技术的成熟,融合蛋白将应 用于更多靶向药物的开. 4.1 依那西普与单抗作用有细微差别,临床疗效无显著差异 依那西普是 TNF-α 受体融合蛋白,通过特异性地与 TNF-α 结合,竞争性地阻断 TNF-α 与细胞表面 的TNF 受体结合,仍而抑制由 TNF-α 介导的异常免疫反应及炎症过程.长期安全性和疗效已在临 床上得到了证明. 4.1.1 依那西普能结合更多型 TNF 配体、不裂解细胞 依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗都是类风湿关节炎(RA)治疗的有效肿瘤坏死因子抑制剂 (TNFis) ,是类风关一线生物用药,作用机制类似但有一些差别.仍结构来看依那西普是由人肿 瘤坏死因子受体 2(TNFR2/p75)的胞外配体结合部位与人 IgG1 的Fc 片段连接组成,英夫利昔单 抗、阿达木单抗分别是 TNFα的人鼠嵌合抗体、TNFα的全人源抗体;

仍结合的配体来看,依那西 普可结合可溶性 TNFα、膜结合型 TNFα、TNFβ,其余两个单抗不能结合 TNFβ,由于 TNFβ同 样有介导免疫反应的作用,所以阻断 TNFβ通路也有缓解炎症的作用;

仍细胞毒性来看,体外试验 显示依那西普不裂解表达膜结合型 TNFα的细胞,而英夫利昔单抗可通过补体和抗体依赖性细胞毒 作用导致细胞溶解,带来额外损伤;

仍免疫源性看,依那西普和阿达木单抗均为全人源,免疫源性 弱,而英夫利昔单抗是人鼠嵌合型抗体(25%鼠源) ,具有一定的免疫源性,但联合甲氨碟呤用药可 减少人抗嵌合体抗体的产生.

图表1 三种 TNF 抑制剂对比情况 依那西普 英夫利昔单抗 阿达木单抗 结构 人Ⅱ型TNF-α受体抗体融合蛋白 (TNFR2+Fc IgG1) 鼠抗 TNFα人源化单克隆嵌合抗体 全人源抗 TNFα单克隆抗体 结合配体 可溶性 TNFα、 膜结合型 TNFα、 TNF β 可溶性 TNFα、膜结合型 TNFα 可溶性 TNFα、膜结合型 TNFα (无定论) 是否裂解细胞 否是(CDC、ADCC 介导) 有裂解细胞的潜在风险 人源化程度 100% 75% 100% 免疫源性 弱中弱分子量

150000 149000

148000 半衰期 3-5.5d 9.5d 10-20d 给药频率 每周

1 次每8周1次每2周1次上市时间

1998 1999

2002 原研企业 安进 强生 雅培

2016 年全球销 售额 92.48 亿美元 82.34 亿美元 160.78 亿美元 资料来源:知网,平安证券研究所 4.1.2 三种 TNF 抑制剂临床疗效无显著差异 有效性诿, 目前没有证据表明三种肿瘤坏子因子抑制剂的治疗效果有显著差异. 在一项样本量

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15 人的对照试验中,阿达木单抗、依那西普和英夫利昔单抗良好反应的比例分别为 59.6%、59.2%、 51.9%(P=0.21) ,在统计学上无显著差异.主要观察指标包括临床的疾病活动指数(CDAI)、简化的 疾病活动指数(SDAI)、疾病活动指数 28(DAS28)三项,均无统计学差异.

图表2 阿达木单抗、依那西普和英夫利昔单抗头对头试验结果 Adalimumab Etanercept Infliximab (n=161) (n=250) (n=206) P-value At

3 months follow up DAS-28 20(12.4) 41(16.4) 22(10.7) 0.37 CDAI 16(9.9) 24(9.6) 11(5.3) 0.35 SDAI 13(8.1) 21(8.4) 13(6.3) 0.80 At