PDF《尿酸与慢性肾脏病 - 矿物质和骨代谢异常的研究进展》

(2)肾性骨病: 骨转运、骨矿化、骨容量及骨形态的异常;

(3)骨外钙化: 血管或其他软组织钙化[15] 中的一种或多种.CKD-MBD 不仅 会严重影响 CKD 患者的生活质量,且与骨折、心血管事件及 死亡等密切相关. 既往认为磷是 CKD-MBD 发生、发展的始动因素,2017 年KDIGO 指南[19] 则强调钙、磷、PTH 三者同等重要,而且 三者之间可相互影响,血清钙的小幅下降可导致 PTH 大幅增 加,增加的 PTH 通过增加骨骼中的钙流失使血清钙恢复正常;

在具有正常肾功能的动物中,PTH 可通过增加尿磷酸盐排泄 降低血磷[20] .该指南指出除了限制饮食中磷摄入、药物降磷、 透析控制血磷和限制含钙磷结合剂的摄入避免高钙负荷之外, 还需考虑 PTH 水平变化对钙、磷的影响,注重干预措施的有 效性及安全性,该指南体现了对生存率、生存质量和心血管 事件 / 心血管钙化等临床终点事件的高度重视,故防治 CKD- MBD,研究促进其发生、发展的因素及机制,改善 CKD 患者 预后和提高其生存质量具有重要意义.

3 尿酸与矿物质代谢紊乱 CKD 矿物质代谢紊乱表现为钙磷失衡,PTH、FGF-

23、 维生素 D 等失调[18] ,长期的钙磷代谢异常可导致骨代谢异 常和血管钙化,从而加快 CKD 的进展,使死亡率极大增加. 近年多个研究发现尿酸与钙、磷、FGF-

23、1,25 二羟维生 素D〔1,25(OH)2D〕、PTH 具有相关性,如在原发性甲 状旁腺功能亢进患者中发现血尿酸和钙水平呈正相关,甲状 旁腺切除术后尿酸水平显著下降[7-8] ;

CHEN 等[9] 通过动物 实验证明,高浓度血尿酸可以抑制 1-α 羟化酶,这可能降低 1,25(OH)2D 水平并增加 PTH 水平,最终导致维生素 D 活 化减少.特立帕肽(重组人甲状旁腺激素)是第一个用于治 疗骨质疏松促进骨形成的药物,研究表明特立帕肽以剂量反 应方式增加高尿酸血症发生率,停止用药后,血尿酸水平可 恢复或接近治疗前水平[10] .SUGIMOTO 等[11] 发现 PTH 可 下调质膜上的 ABCG2 表达以抑制肠和肾脏尿酸排泄,导致血 尿酸升高,并且 PTH 已被发现可以刺激兔肾小管对尿酸的摄 取.CHIN 等[12] 调查发现马来西亚男性 PTH 水平与尿酸水平 呈正相关.然而,ANDREWS 等[21] 发现降低尿酸不会显著影 响CKD-MBD 的全身表现,包括肾外组织中 1α- 羟化酶的表 达或血管钙化. FGF-23 在维持正常血清磷酸盐水平中起重要作用,在患 有CKD 的人和动物中,升高的 FGF-23 水平通过抑制近端小 管中的 Na/P 协同转运蛋白增加尿磷酸盐排泄,降低血清磷酸 盐水平,并降低 1α- 羟化酶活性,减少 1,25(OH)2D 形成, 增加 PTH 分泌.研究发现尿酸水平与 FGF-23 存在直接正相 关,尿酸是 FGF-23 的独立预测因子[22] .最近 SAKOH 等[23] 在537 例CKD 患者的横断面分析中评估了尿酸和 FGF-23 之 间的潜在关联,发现 FGF-23 独立地与尿酸水平升高和肾脏的 尿酸盐清除率降低相关, 虽然这些数据受横截面性质的限制, 但作者认为 FGF-23 可能是探索 CKD 患者尿酸盐代谢相关因 子的有用生物标志物. 目前尿酸与 CKD 矿物质代谢紊乱之间的关系及相互作用 机制尚无定论,值得进一步探讨.

4 尿酸与肾性骨营养不良(ROD) ROD 是CKD 常见的并发症,以骨质疏松、骨软化症、骨 性佝偻病和病理性骨折等为临床特征,其病理可表现为纤维 性骨炎、骨软化、无动力性骨病、混合性骨病和轻度骨损害 等[18] ,骨活检是诊断和分类的金标准,然而,鉴于骨活检有 创且花费较高, 现临床多采用双能 X 线及骨生物标志物 (包括: PTH、碱性磷酸酶)来进行骨转换的诊断和监测.虽然 CKD 患者骨病的病理生理学复杂且不完全清楚,但临床医生面临 ・3・ http://www.chinagp.net E-mail:[email protected] 中国全科医学杂志 着管理该疾病并改善患者骨骼健康的需要.虽然降低 CKD 患 者骨折风险至关重要,但在针对 CKD 患者的新治疗方法和治 疗药物的发现方面尚未取得明显进展. 随着人口老龄化和生活方式的改变,中国成年人骨质疏 松症平均患病率已达到 13%[24] .在CKD 患者中,骨质疏 松和骨折风险高于一般人群.一项使用国家健康和检查调查 (NHANES)的研究报告显示,肾小球滤过率(GFR)60 ml/min 患者的两 倍[25] .尿酸可通过其抗氧化或促氧化作用或通过其对维生素 D 活化和 PTH 产生的双重抑制作用来影响骨吸收和形成,与 骨骼健康相关,但血尿酸水平与骨骼健康之间的相关性一直 存在争议. 研究发现生理浓度的血尿酸对稳定骨量是一种保护机制, 而过高水平的血尿酸则表现出相反的作用,高血尿酸与骨矿 物质密度之间存在负相关,高血尿酸水平与髋部骨折风险增 加有关[26-28] ;