PDF《工艺验证分类》

?

2424 ? 制剂技术百科全书制剂工艺验证 Robert A.

Nash Consultant %M ahwah ? New J ersey , U. S. A. 引言 工艺验证是现行GMP对药品(21 CRF 211) 和医 疗器械(21 C F R

8 2

0 )的费求,适 川T药品和医疗器械 生产.根据FDA T.艺验证总则⑴,T.艺验证的定义是 … … 违* 文件证据,提供更高程度的保证,特定的T.艺会始终 如一生产出符合预期规格和质》的产品. 药品生产工艺由 一系列单元操作( 模块)按逻辑步骤组成的流程,从而生 产出了药品. 实际应用当中,人们对于工艺验证的定义和验证文件 的组成有许多误解. 这串.所说的验证涵盖了现行G M P 所涉 及的全部内容,最基本的包括:设施、设 备 、组 件 、方法 和工艺确认.根据FDA对工艺验证的指导原则⑴,这个特 定术语应指产品和工艺开发的最后阶段.成功完成开发计 划的基本或主要步骤或阶段见表1. 表丨关于工艺验证的开发进程开发阶段 批撖 产品设计 I X 产品表征 产品选择 工艺设计 产品优化

1 0 X 工艺表征 工艺优化 工艺确放 工艺确放

100 X 工艺验证 工艺证明 工艺再验证

100 X ?

1000 X 工艺开发的最后阶段应指定正式的( 三批)工艺验证, 实际上工艺验证的特定操作永远不会失败,正式工艺验证 中的失败往往是由于工艺不完善或不完全了解生产能力造 成的,换句话说就是不了解在给定的操作要求下,工艺能 做到什么,不能做到什么. 一个好的验证计划,重点应该放在设施、设备、组件、 方法和工艺确认上.在这个方案中,正式的最后三批的验 证只能提供F D A 要求的工艺验证文件,表明产品的生产重 现性和受控的生产过柙.这种策略与F I ) A 的预枪指导原则 是 ?致的[2]. 工艺验证分类 根据工艺验证总则⑴,工艺验证分为三类:预验证 ( 也叫上市销钙之前的验证) ,展诵匝橹ず驮傺橹.如果 将同步工艺验证也算在内的话,实际上是四种. 对于新品种或生产工艺改变生产出的产品,因为这种 改变可能会影响药品的质量规范或质量特性,所以在丨?.市 前要进行预验证.预验证主要反映关键步骤,通过运用最 坏情况分析或析因设计等方法在工艺确认阶段分析生产过 程中的单元操作,可以确定这些关键步骤的工艺参数是否 会影响整个生产过程.在正式的三批预验证中,应该将关 键步骤的工艺参数设定在操作范围内,而且在工艺操作中 不能超出或低于它们的控制限.生产出的产品也应符合成 品质量标准. 展诵匝橹な窍中GMP(21 C R F 211.

110 ( b ) ) 和FDA工艺验证指南[1]都认可的验证方式.这种验证方式涉 及通过积累的中间体和最终成品的检验和控制( 用数据表 示)数据,用以证实产品及其生产过程是受控的.有效的 中间体控制结果应该与药品的最终质量标准相统一,并且 应该源于先前可接受的工艺均值和可能的生产变量评估, 通过恰当地应用合适的统计学方法(质量控制图)加以 确定. 回顾性验证适用于生产工艺稳定,但出于经济考虑或 资源限制,无法进行预期确认和验证试验的产品.在预验 证和回顾性验证提供保障之前,设施、设备和与生产工艺 有关的系统都必须确认符合c G M P 的要求. 同步验证是在正常生产过程中按照方案进行的验证. 最初的三批生产必须尽可能受监控.结果的评估应该作为 建立后续中间体控制和成品检测的可接受标准和规范.运 用统 计学 过程控制技术( 质量控制图)的同步验证,可以 贯穿于产品的整个生产周期. 再验证用于确认工艺和生产环境同时变化或其中一项 发生变化,不管这种变化是有意还是无意被引人的,都不 会反过来影响产品规范和质量特性[2].当处方、设备、工 艺和包装发生明显变化以致可能会影响产品和生产工艺性 能时,质量保证方案(变更控制)应该要求再验证[3].此外,当原料供应商发生变化时,药品生产商应该敏感地意 识到 ,原料质量特性的潜在不利变化可能会反过来影响产 品和生产工艺性能. 建议所涉及的每一个变化都应该通过验证或者C M C 委 制剂工艺验证 ?