PPT《一、应激的概念 应激（stress）：是指机体在受到各种内外环...》

(二)下丘脑―垂体―肾上腺皮质激素系统(HPAS) ④ CRH也促进蓝斑―去甲肾上腺能神经元的活性与LC/NE轴形成交互影响.

2、应激时的基本效应 (1)应激时HPA轴兴奋的中枢效应:HPA轴兴奋释放的中枢介质为促肾上腺素皮质激素释放激素(CRH)和ACTH,特别是CRH,它可能是应激时最核心的神经内分泌反应. ①CRH最主要的功能是刺激ACTH的分泌促进糖皮质激素(GC) 的分泌. ②CRH的另一重要功能是调节应激时的情绪行为反应:适量的CRH增多可促进适应,使机体兴奋或有愉快感.但大量的CRH增加,特别是慢性应激时的持续增加则造成适应机制的障碍,出现焦虑、抑郁、食欲减退等. ③CRH还是内啡肽释放的促激素,应激时内啡肽升高与CRH增加相关. 2)GC对许多炎症介质,细胞因子的生成,释放和激活具有抑制作用,并稳定溶酶体膜,减少这些因子和溶酶体酶对细胞的损伤. (2)应激时HPA轴兴奋的外周效应 应激时最重要的一个反应是糖皮质激素分泌增多,对机体抵抗有害刺激起着极为重要的作用. 应激时GC增加对机体有广泛的保护作用: 1)GC升高是应激时血糖增加的重要机制,它促进蛋白质的糖异生,并对儿茶酚胺,胰高血糖素等脂肪动员起容许作用. 3)GC还是维持循环系统对儿茶酚胺正常反应的必需因素. ⑤产生一系列代谢改变,如血脂升高、血糖升高,并出现胰岛素抵抗等. 但慢性应激时GC的持续增加也对机体产生一系列不利影响:对免疫炎症反应有显著的抑制效应.胸腺、淋巴结缩小,多种细胞因子,炎症介质的生成受抑,机体的免疫力下降,易发生感染. ②使靶细胞对胰岛素样生长因子1(IGF-1)产生抵抗,造成生长发育的迟缓. ③造成性腺轴的抑制,引起性功能的减退,月经失调等. ④对甲状腺轴产生抑制,可抑制促甲状腺释放激素(TRH)促甲状腺激素(TRH)分泌,并阻碍T4在外周组织转化为活性更高的T3.

(三)其它 应激可引起广泛的神经内分泌变动 见表7-1 见表7-1 应激的其它内分泌变化 名称变化升高升高 升高 升高 降低 降低 降低 降低 降低 降低 降低 急性应激升高 慢性降低 β-内啡肽(β-Ep) ADH 催乳素 胰高血糖素 胰岛素 促性腺激素释放激素(GnRH) 促甲状腺激素释放激素(TRH) 促甲状腺素(TSH) T3.T4 生长激素(LH) 促卵泡激素(FSH) 生长素

(一)热休克蛋白 热休克蛋白(heat-shock protein, HSP):指热应激或其它应激时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质,它们主要在细胞内发挥功能,属非分泌型蛋白质. 热休克蛋白最初是从经受热应激的果蝇唾液腺中发现的,故取名HSP.以后发现许多对机体有害的因素也可诱HPS的生成,故又称应激蛋白(stress protein)

二、 应激的细胞体液反应 HPS是一组在进化上十分保守的蛋白质,在细胞内含量相当高,据估计为细胞总蛋白的5%.从原核细胞到真核细胞的各种生物体,其同类型HPS的基因序列有高度的同源性.现已发现HPS是一个大家族,根据分子量的大小可分为不同的类型,各类HPS具有不同的功能. HPS 结构性HPS 诱导性HPS

1、HPS的基本组成 目前认为HPS可分为两部分:一部分为细胞的结构蛋白,正常时就存在于细胞内,为结构性HPS.另一部分由各种应激原诱导生成的,为诱生性HPS.

2、HSP的基本功能 HSP的基本结构为N端的一个具有ATP酶活性的高度保守序列和C端的一个相对可变的基质识别序列. C端的基质识别序列倾向于与尚未折叠或因有害因素破坏了其折叠结构的肽链结合,并依靠其N端的ATP酶活性,利用ATP促成这些肽链的正确折叠、移位、修复或降解. ATP酶结构域 基质识别结构域 (高度保守) (可变区) N 450氨基酸残基 200氨基酸残基 C 蛋白酶敏感位点 图7-1 HSP70的结构示意图 HSP的基本功能为帮助蛋白质的正确折叠、移位、维持和降解,被人形象地称为 分子伴娘 (molecular chaperone)结构性HSP即是一类重要的 分子伴娘 ,而诱生性HSP主要与应激时受损蛋白质的修复或移除有关.正常时这些HSP与一种细胞固有表达转录因子――热休克因子(heat shock factor ,HSF)相结合,不能启动HSP的转录合成. 多种应激原,如热、炎症、感染等常会引起蛋白质的结构损伤,暴露出与HSP的结构部位,HSP与受损蛋白质结合释放出游离的HSP,游离的HSP倾向聚合成三聚体,三聚体的HSP则具有向核内移位并与热休克蛋白基因上游的启动序列相结合的功能,从而启动HSP的转录合成,使HSP增多,增多的HSP可在蛋白水平起防御、保护作用. HSP可增强机体对多种应激原的耐受能力,如HSP合成的增加可使机体对热、内毒素、病毒感染,心肌缺血等多种应激原的抵抗能力增强,表明了应激反应在分子水平的保护机制. 应激原 蛋白质结构损伤暴露HPS结合部位 HPS与受损蛋白结合 释放游离HSF 游离的HSF 聚合成三聚体 与热休克 蛋白基因 启动序列相结合启动HPS 转录合成 HPS↑