PDF《CAR-T 细胞治疗产品质》

31 结束语.35 参考文献.35 起草单位及起草人

38 参与提出意见及建议的单位

38 1 CAR-T 细胞治疗产品质量控制检测研究 及非临床评价考虑要点

一、引言 嵌合抗原受体 T 细胞(CAR-T,Chimeric antigen receptor T cell)是指通过基 因修饰技术,将带有特异性抗原识别结构域及 T 细胞激活信号的遗传物质转入 T 细胞,使T细胞通过直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而激活, 通过释 放穿孔素、颗粒酶素 B 等直接杀伤肿瘤细胞,同时还通过释放细胞因子募集人 体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞,从而达到治疗肿瘤的目的,而且还可形成免疫 记忆 T 细胞从而获得特异性的抗肿瘤长效机制.目前,CAR-T 细胞对多种血液肿 瘤显示了非常好的临床效果,对实体瘤治疗也表现出了非常大的潜力.2017 年 美国批准了两个分别针对急性 B 淋巴细胞白血病和 B 淋巴细胞瘤的 CD19-CAR-T 细胞治疗产品上市,CAR-T 细胞治疗已经成为肿瘤免疫治疗领域中新的国际研究 热点.我国 CAR-T 研究也呈现蓬勃发展的态势,已有众多研究机构及制药公司 投入到了 CAR-T 细胞产品的研发中,已有多家机构递交了 CAR-T 细胞治疗产品 的临床试验申请,CAR-T 细胞治疗领域的产业化开始在千差万别中起步. 同时,在CAR-T 细胞治疗研究热潮的背后,我们必须要看到,尽管 CAR-T 细 胞治疗不断取得令人鼓舞的进展,但它还是一个新兴领域,一方面人们对 CAR-T 细胞治疗的科学认识尚有许多需要解决的问题, 另一方面又有许多新的技术不断 进入该领域,且人们尚未有足够的数据评估其潜在风险.此外细胞治疗产品又具 有与其它非体内扩增药物完全不同的特点,不仅体现在个体化、产量小及批次有 限等方面,而且存在起始材料差异大、制备工艺不成熟、生物学效力以及安全性 评价复杂等问题, 限制了 CAR-T 细胞治疗产品的快速发展, 因此, 如何提高 CAR-T 细胞治疗产品的安全性、有效性、质量可控性以及产品工艺一致性是每一个研发 者需要面临的问题. 本技术考虑要点针对于国内 CAR-T 细胞产品的研发现状, 以CAR-T 细胞产品 的生产工艺及产品特性为主线,以《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试2行) 》为基本要求,从如何开展 CAR-T 细胞产品的质量控制检测研究和非临床评 价两个方面提出指导性意见,为CAR-T 细胞产品研发者提供技术参考,使我国 CAR-T 细胞产品领域从起步即能够按照一定的规范开展研究,为未来的产业化打 好基础.同时,本技术考虑要点也会随着 CAR-T 细胞产品各方面研究的不断成熟 而不断进行修订, 从而逐步建立更为科学合理的 CAR-T 细胞产品的质量控制检测 及非临床评价的要求及标准.

二、适用范围

1、本技术要点适用于哪类 CAR-T 细胞产品? 目前有多种方法用于 T 细胞修饰及 CAR-T 细胞产品制备, 包括病毒载体转导 (如γ-逆转录病毒载体或慢病毒载体)及非病毒载体转染(如mRNA 转染、 Transposons转染等) 等, 虽然已开展的临床试验中以病毒载体转导的方式为主, 但以非病毒载体转染的方式也在不断得到青睐,因此,本考虑要点主要以病毒载 体和非病毒质粒载体的基因修饰方式制备的 CAR-T 细胞治疗产品为主要对象, 但 共性的部分也可为其它类基因修饰方式制备的 CAR-T 细胞参考.

2、本技术要点包括哪些内容? 本技术考虑要点按照 CAR-T 细胞产品的制备工艺顺序, 提出了各阶段工艺研 究及质量控制的关注点及检测要求的考虑, 并提出了产品非临床评价研究需要开 展的内容及所用方法,主要包括原辅料选择、转导基因载体或转染基因载体的制 备及质量控制、 细胞供体筛选及检测、 CAR-T 细胞制备工艺研究、 工艺过程控制、 细胞产品质量控制要求以及非临床评价研究的动物模型、 有效性及安全性评价方 法等,不仅提出一般要求,也对重点环节提出有针对性的考虑.