PDF《CAR-T 细胞治疗产品质》

3、本技术考虑要点的基本原则是什么? CAR-T 细胞产品是基因治疗与细胞治疗技术的结合,一方面,它具有基因治 疗可能潜在的风险, 如因存在基因整合或细胞复制的可能而带来二次肿瘤的风险,

3 另一方面, 由于 CAR-T 细胞的制备是以人作为供体采集初始细胞材料才能进入工 艺过程,由于每个个体,特别是肿瘤患者,因其初始细胞会因为肿瘤类别及所处 分期、所接受过的治疗、采集样本时的身体状况或与上一次治疗的间隔时间、以 及每个患者的 T 细胞的亚群的比例等有明显的差异, 即使采用已经进行过充分验 证的工艺,仍然难以保证每个个体所制备的目的细胞都是一致的.因此,本技术 考虑要点一方面要考虑产品的安全性及有效性, 另一方面更从各个工艺阶段突出 一致性的要求,以最大限度的降低产品的可变性.

三、原材料和辅料及其质量控制:

1、在CAR-T 细胞产品的原材料和辅料通常都要考虑哪些因素? 生产 CAR-T 细胞产品的原材料是指其生产过程中所用的所有生物原材料和 化学原材料,它们不是 CAR-T 细胞产品的目标组成成份,如培养基、PBMC 分离 试剂、T 细胞分选试剂、激活剂、细胞因子(如IL-

2、IL-7 及IL-15) 、血清或 血清替代物等.而CAR-T 细胞产品的辅料是指其产品配方中所使用的辅助材料, 是其细胞产品中的成份,如人血白蛋白、人血小板提取物、冻存液(如DMSO) 等. 一个完整 CAR-T 细胞产品的制备过程包括基因载体物质的制备及 CAR-T 细胞 终产品的制备两个大的生产环节,同时,载体物质的制备又包括了质粒载体制备 和/或病毒载体制备工艺过程,因此,在考虑选择原材料时,不仅要考虑 CAR-T 细胞产品制备过程中所用的原材料, 也要考虑基因载体物质制备过程中所用的原 材料 (不包括生产的起始原材料, 如细胞基质和菌毒种) , 如细菌及细胞培养基、 牛血清、添加因子、转染试剂(如钙转试剂、PEI、Lipo2000 等)以及核酸酶等 等.如果在 CAR-T 细胞生产过程中还使用了自制的试剂和材料,还要考虑制备这 些自制试剂中所用的原材料. 在早期的基础研究时,研究者对原材料及辅料的关注可能不足,但由于原 材料和辅料对产品的质量及安全性均有重要影响,因此,一旦准备进入产品开发 阶段,研发人员就要尽早开展原材料及辅料的评估及筛选,而且在临床过程中要 进一步开展相关的研究,在确证性临床前应完成充分的质量评估工作.

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2、转导/转染 T 细胞的病毒载体/质粒载体是否可按照原材料管理? CAR-T细胞是基因治疗的ex vivo方式, 通过病毒载体转导或质粒载体转染, 将CAR 基因转入 T 细胞中从而获得 CAR-T 细胞, 虽然它们未转染的部分在后续的 T 细胞扩增及洗涤过程中经验证可被去除,但其所携带的遗传物质则是 CAR-T 细 胞的重要组成部分且是使 T 细胞具有肿瘤杀伤活性的重要基础, 这一点与生产中 所用的原材料的特性完全不同,其质量对 CAR-T 细胞具有重要影响,因此,转导 /转染 T 细胞的病毒载体/或质粒载体按照产品的理念进行管理更为合理. 但同时也还需要考虑到,也正是因其不直接进入患者体内,在后续的细胞扩 增及 CAR-T 制剂工艺中会有稀释或洗涤步骤,因此,通过验证可证明后续工艺可 以降低其残留的风险, 则可以结合工艺验证的结果制定更为合理的质量控制标准.